近日，辉瑞宣布elranatamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM)的生物制品许可申请（BLA）获FDA优先审查，同时EMA也已受理elranatamab的上市许可申请（MAA）。

       elranatamab是一种能B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3靶向双抗，其对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。2022年11月，该药被FDA授予治疗R/R MM的突破性疗法认定。

       elranatamab的BLA和MAA主要基于MagnetisMM-3 (NCT04649359) 研究队列A的积极数据。该研究是一项开放标签、多中心、单臂2期研究，旨在评估elranatamab单药治疗R/R MM的安全性和有效性，其中队列A入组了123例至少对1种蛋白酶体抑制剂（PI）、1种免疫调节药物（IMiD）和1种抗CD38单抗耐药的R/R MM患者。

       结果显示：中位随访10.4个月时，接受elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的患者实现了61%的高客观缓解率，55%的患者实现部分缓解率或更好，84%的患者在9个月时维持缓解。此外，研究中elranatamab具有可控的安全性。

       若顺利，elranatamab 预计有望成为继强生Tecvayli（teclistamab-cqyv）之后，第二款获批的BCMA/CD3靶向双抗。

       BCMA/CD3双抗研究进展，多款亮相ASH2022

       BCMA/CD3双抗具有双重抗原特异性，能够促进患者自身T细胞和表达肿瘤特异性抗原的恶性细胞之间的细胞间相互作用。

       目前全球仅批准一款BCMA/CD3双抗，即强生Tecvayli（teclistamab-cqyv）。Tecvayli是一款首 创BCMA/CD3双特异性T细胞结合抗体，能够靶向结合T细胞表面表达的CD3受体以及MM细胞和一些健康B系细胞表面表达的B细胞成熟抗原（BCMA）。Tecvayli通过将CD3阳性T细胞重新定向到表达BCMA的MM细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用。2022年10月，该药被FDA加速批准用于治疗先前接受过4线或多线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗）的R/R MM成人患者。Tecvayli是一种即用型产品，通过皮下注射给药。

       此外，目前全球国家药企布局BCMA/CD3双抗（详见下表）。这些在研药物主要被开发用于治疗MM，且多处于早期临床。除了Tecvayli和elranatamab，再生元的REGN5458进展也较快，已进入3期临床。

       值得一提是，多款BCMA/CD3双抗的临床研究亮相ASH2022，如辉瑞的elranatamab、百时美施贵宝的Alnuctamab、艾伯维的ABBV-383和再生元的REGN5458。

       elranatamab两项研究MagnetisMM-1和Magnetismm-3亮相ASH2022,其中MagnetisMM-1是正在进行的首 个人体研究，截至2022年6月22日，共有55名患者接受了elranatamab单药治疗，这些患者既往治疗中位线数为5(范围2-14)。更新的数据显示：中位随访12.0个月，据国际骨髓瘤工作组（IMWG）确认的ORR为64%，56%患者达到VGPR或更好，38%(21/55)达到CR或更好。而且，之前接受过BCMA靶向治疗的13名患者中，54% (7/13) 获得缓解。

       Alnuctamab（ALNUC）治疗MM首 个人体研究的静脉注射（IV）长期随访数据以及皮下注射（SC）的初步数据亮相ASH2022。其中截至2022年5月31日数据，70例患者接受静脉ALNUC治疗，39%（27/70）达到客观缓解，mPFS为13.3周，获得静脉ALNUC缓解的患者mDoR为146.1周。而截至2022年5月31日数据，47例患者接受SC ALNUC剂量递增(10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和剂量扩展（10mg：n=9；30mg：n=9）治疗。其中41名患者疗效可评估，总人群ORR为51%（21/41），剂量≥30mg患者ORR为77%（10/13）。mDoR为4.3周，且所有21例缓解（100%）均在持续中。

       ABBV-383的1期开放标签剂量递增（ESC）和剂量扩展（EXP）研究亮相ASH2022。更新的数据显示：截至2022年1月8日，124例患者接受了治疗：ESC组73例（0.25-12mg；40mg，n=6；60mg, n=9）和EXP组51例（60mg）。总人群ORR (N=122）ORR为57%，40mg（ESC）组（n=6）ORR为83%，60mg ESC+EXP组（n=58）ORR为60%。

       REGN5458是再生元基于VelocImmune和VelociBi技术平台开发的BCMA/CD3靶向双抗。初步数据表明，REGN5458在既往接受重度治疗的MM患者中具有可管理的安全性，并带来了早期、深层和持久的缓解。REGN5458治疗R/R MM的首 个人体1/2期研究亮相ASH2022：I期试验中，接受≥200mg剂量治疗患者（N=24）ORR高于接受<200mg剂量治疗的患者（N=49），分别为75%和40.8%。而且，随着时间推移，缓解加深，≥CR为37.5%。mDoR还没有达到。

       总结

       多发性骨髓瘤（MM）是由于克隆性浆细胞异常增殖导致的恶性疾病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。随着人口老龄化的加剧，MM发病率呈上升趋势。随着皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、ADC、CAR-T疗法以及干细胞移植在临床上的广泛应用，MM患者总生存期有了显著改善。但几乎所有的MM患者最终都会复发并对药物产生耐药，进展为复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

       目前，以强生Tecvayli为代表的BCMA/CD3双抗已在R/R MM中显出治疗潜力，期待未来BCMA/CD3双抗可以在R/R MM领域大展身手。不过新药的研发都是有风险的，2021年辉瑞elranatamab治疗R/R MM的2期注册临床试验 (NCT04649359)曾因发生3例外周神经损伤事件暂停患者招募。安进也先后因安全性问题放弃了AMG 420和AMG 701的开发。