近日，诺华公布了2023H1业绩，上半年其净销售额为265.75亿美元，同比增长5%。净利润46.11亿美元，同比上涨32%。其中治疗晚期乳腺癌的创新药Piqray（Alpelisib）上半年销售额为2.46亿美元，与去年同期相比大幅增加。

       Alpelisib于2019年5月获FDA批准，与氟维司群联合治疗应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、经FDA批准的检测手段诊断为PIK3CA突变的晚期乳腺癌的绝经后女性和男性患者。Alpelisib的获批打开了PI3K抑制剂在实体瘤应用的大门。

       众所周知，PI3K抑制剂因安全性问题，上市后适应症被频频撤回，而诺华的Alpelisib销售额为何能逆势上涨？

       PI3K信号通路

       磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。PI3K通过信号转导调节细胞增殖、存活和代谢，其异常活化是人类肿瘤中最常见的致癌事件之一。

       根据结构和底物特异性不同，可将PI3K分为Ι型、ΙΙ型和ΙΙΙ型，其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型，也是目前研究最多的一类。此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110组成。催化亚基共有p110α（由PIK3CA基因编码）、p110β（由PIK3CB基因编码）、p110δ（由PIK3CD基因编码）、p110γ（由PIK3CG基因编码）四种类型，其中，p110α、p110β、p110δ类对应p85α, p85β或p55调节亚基；而p110γ类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内激酶结构域，并引发催化亚基p110的激活。

       由于PI3K下游的信号通路非常复杂，单纯抑制某个PI3K亚型可能会由于肿瘤细胞内的代偿机制而产生耐药，因此，早期的PI3K靶向药研发主要集中在泛PI3K抑制剂。但泛PI3K抑制剂开发的最大挑战就是不良反应太强。要想达到抑制肿瘤细胞产生的效果，必须能够抑制PI3K至少90%的催化活性，这要加大抑制剂的剂量，而这种剂量的用药往往造成患者难以忍受毒副作用而中断治疗。因此，药企开始转向亚型特异性的PI3K抑制剂研发。

       已上市PI3K抑制剂和逃不掉的黑框警告

       目前，FDA已批准6款PI3K抑制剂上市，分别是吉利德的idelalisib（Zydelig）、拜耳的copanlisib（Aliqopa）、Verastem公司/石药集团的Duvelisib（Copiktra）、诺华的alpelisib（Piqray）和TG Therapeutics的Umbralisib（Ukoniq）、Pharming的leniolisib（Joenja）。

       在已获批PI3K抑制剂中，适应症主要集中于血液肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）等，只有诺华的Alpelisib获批用于乳腺癌。

       值得注意的是，除诺华的Alpelisib外，其他几个已获批PI3K抑制剂均遭遇了安全性问题引发的退市或放弃上市申请。首 款PI3K抑制剂吉利德的idelalisib，这是一款高选择性PI3Kδ口服抑制剂，在上市时便携带了4项黑框警告。在后续试验中，患者出现了肝毒 性、严重腹泻、肺炎等严重的副作用，吉利德于2016年终止后续开发计划。另外在2022年，吉利德主动撤回了滤泡性淋巴瘤及小淋巴细胞淋巴瘤两个适应症。同年，拜尔宣布在欧盟撤回其pan-PI3K抑制剂Copanlisib用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请。

       Verastem公司/石药集团的Duvelisib是一款PI3Kδ/γ抑制剂，由于在临床试验中，31%的患者发生了严重感染，其中4%是致命的，因此，

       Duvelisib也被FDA黑框警告。2021年，公司撤销了duvelisib复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的适应症。2022年，FDA再次对duvelisib发出安全性警告，并且未通过其针对慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤适应症的申请。

       2022年，同样因安全性问题，FDA撤回了Umbralisib针对边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤适应症的批准，因为该疗法可能会导致患者死亡率增加。

       一系列黑框警告和撤市，给PI3K的前景蒙上了一层阴影。不过诺华的Alpelisib却一直“安然无恙”。

       Alpelisib“一路绿灯”的秘密

       诺华研发的Alpelisib是一款高选择性PI3Kα抑制剂，于2019年5月获FDA批准与氟维司群联合治疗HR+/HER2-的PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，避免了用于血液瘤治疗引起的毒副作用。2022年，Alpelisib又获批治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系（PROS）成人和2岁及以上儿童患者的新适应症。

       据国际多中心随机双盲Ⅲ期临床研究SOLAR-1研究结果表明，Alpelisib联合氟维司群可显著改善PIK3CA突变患者的PFS，中位OS延长7.9个月，特别是在内脏转移患者和ctDNA可检测到PIK3CA突变的患者中优势更明显。

       Alpelisib是首 个专门针对PIK3CA突变乳腺癌患者所研发的疗法。大约 30–40%的HER2+乳腺癌患者携带PIK3CA突变，因此Alpelisib有庞大的患者规模基数。自2019年上市以来，Alpelisib放量迅速。2022年，Alpelisib为诺华贡献了3.29亿美元销售额，同比增长达到14%。今年上半年销售额已经达到2.46亿美元，增速明显。

       Alpelisib的成功，是差异化开发的胜利。创新药研发九死一生，失败是常态。如何根据药物作用机制进行差异化布局，至关重要。期待PI3K抑制剂早日走出安全性阴霾。

       参考:

       1.The PI3K pathway in human disease. Cell 170, 605–635 (2017).

       2.PI3K inhibitors are finally coming of age. doi.org/10.1038/s41573-021-00209-1.

       3.https://www.bioworld.com/articles/697418-bayers-pi3k-inhibitor-cleared-in-china-for-follicular-lymphoma.

       4.André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for?PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/NEJMoa1813904.