特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性的间质性肺疾病，主要症状为进行性加重的呼吸困难，肺功能下降，持续性干咳、胸闷、疲劳等，急加重时可出现低氧血症和急性呼吸衰竭。
IPF预后较差，从诊断开始中位生存期仅2~3年。虽然IPF被认定为“罕见”疾病，但亚洲地区的发病率已达每年每10万人1.2~4.16例，欧洲和北美地区每年每10万人2.8~19例），全世界大约已有300万例IPF患者。
遗憾的是，IPF由于发病机制复杂，目前全球范围内仅有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于治疗。其中吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，可调节转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用。非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率（FVC），可能在一定程度上降低病死率。
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮 生长因子受体（VEGFR）及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝 对值，一定程度上缓解疾病进程。
由于两款药物都会产生显著不良反应，从而限制临床给药及其疗效潜力发挥，因此抗IPF药物治疗手段仍亟待开发。目前，研发主要集中于以下靶点。
PDE4（磷酸二酯酶4）
PDE是一个酶家族，由11个家族亚型成员，其主要负责催化第二信使环状核苷酸（cAMP和cGMP）水解，进而对细胞代谢发挥重要作用。
研究发现，细胞内cAMP水平过低与呼吸系统疾病以及以免疫系统失调为特征的疾病（包括银屑病和其他慢性炎症）的发病机制有关。而细胞内的cAMP水平主要受腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶4（PDE4）的活性控制。受到刺激时，AC通过将ATP转化为cAMP来提高cAMP水平。因此，开发PDE4抑制剂开始受到重视。
勃林格殷格翰开发的一款口服PDE4B抑制剂BI 1015550已处于临床III期，拟开发适应症为IPF。BI 1015550对PDE4B具有优先的酶促抑制作用。PDE4B在控制钙诱导的钙释放过程方面发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。II期临床研究表明，BI 1015550在12周治疗的临床试验中表现出较好的潜力，延缓了IPF患者的肺功能下降率。在延缓IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550优于安慰剂的概率超过98%。
国内海思科的HSK44459刚于近日获得临床试验默示许可。HSK44459是一种高选择性PDE4B抑制剂，可以通过抑制炎性因子的渗出和成纤维细胞的增殖活化，达到抗炎和抗纤维化的作用。HSK44459预期在保留抗炎效果的基础上，能减少胃肠道、中枢神经等不良反应。
LPA1（溶血磷脂酸受体1）
研究发现，LPA1能促进肺泡上皮细胞凋亡，并诱导成纤维细胞趋化至损伤部位，增强其增殖和胶原蛋白分泌以及对细胞凋亡的抵抗力。LPA1水平的升高和LPA1的激活与肺纤维化的发病机制相关。一项临床前研究发现，拮抗LPA1的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化。因此业界将LPA1定位为IPF和其他纤维化疾病有前景的治疗靶点。
BMS的BMS-986278是一种潜在FIC小分子LPA1拮抗剂，目前正作为一种新型抗纤维化治疗药物在IPF患者中进行评估。研究结果显示，与安慰剂相比，每天服用两次60 mg的BMS-986278并持续26周，可以让IPF患者的预测用力肺活量百分比（ppFVC）降低69%。
CTGF（结缔组织生长因子）
CTGF是1991年Bradham等首先在人脐静脉内皮细胞的条件培养基中发现的，CTGF对成纤维细胞具有促细胞增殖、迁移及分化等作用。研究发现，IPF患者的CTGF明显增加，因此，抗CTGF抗体药物可以通过中和结缔组织生长因子，达到治疗IPF的目的。
Pamrevlumab是由Fibrogen（珐博进）研发的一种全人源单克隆抗体，是一种CTGF抑制剂。Pamrevlumab用于治疗IPF的III期临床研究正在进行中。
目前，IPF整体疾病认知率较低，早期鉴别诊断困难，确诊后中位生存期仅2~3年，被誉为“不是癌症的癌症”，令人遗憾的是，由于具体的病因至今尚未明确，在过去数年里，针对IPF的治疗方法几乎没有新的突破和创新，传统药物并不能逆转肺纤维化进程，只能延缓或稳定疾病进展，改善肺功能，且有一部分患者因不良反应无法耐受治疗。IPF新疗法的开发，已到了十分迫切的程度。
参考来源：
1、Herrmann FE et al. (2022) BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2022.838449.
2、Schaefer CJ et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur Respir Rev 2011;20: 85–97.
3、Bristol Myers Squibb’s Investigational LPA1 Antagonist Reduces Rate of Lung Function Decline in Progressive Pulmonary Fibrosis Cohort of Phase 2 Study，Retrieved Sep 12, 2023 fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20230908930377/en/.
4、Esther SK, Gillian MK. Pirfenidone: A review of its use in idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs. 2015;75:219–30.
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