某企业有款凝胶产品，生产工艺就是配料、灌装、封口，直白点就一个物理混合（A料+B料+C料+纯化水），很简单。但是呢，这个简单的工艺有个棘手的难题：每个原料都合格，一旦混合后，微生物立马超标。技术、生产、质量也是愁坏了。为了解决这个难题，企业也开展了很多验证，甚至人机料法环加严管理，可结果都不是很理想。为此，笔者倒是有些看法与大家分享。
每个原料都合格，一旦混合，微生物立马超标，可能的原因有：
1）某种原料本身就是营养物质，能促进微生物繁殖，跟其他物料混合后，物料状态由干态变为了湿环境，更适宜微生物繁殖；
2）物理混合后，不同原料之间发生了相互作用，产生了适宜微生物繁殖的营养物质；
3）处方配比不合理，尽管各原料相互之间不发生反应，但给微生物繁殖提供了适宜的水分和酸碱度。
所以笔者认为，在加严的人机料法环的控制下，产品微生物依然超标的根本原因是工艺本身，不是环境、人员或者外界引入的。这是技术问题，应抛开洁净区管理的固有思路来看待解决方案，融入研发实验室的思想，比如：开展单因素试验：
在用量不变的前提下，先考虑物料本身的因素：
【对照1：A料+B料+纯化水】
【对照2：A料+C料+纯化水】
【对照3：B料+C料+纯化水】
根据验证结果进行统计分析，查找规律，很多药用辅料均为糖类、淀粉，本身就是微生物生长需要的碳源和氮源，一旦固有状态被改变，就成了微生物的营养。所以，单因素试验的好处是：筛选湿环境下，最适宜微生物生长的物质。当然了，考虑物料本身的同时，也可以把处方配比作为影响因素，去进行验证，至少不同的配比，酸碱度、黏度都是不同的。
如果验证中，某组对照合格了，且批间差异很小，这种情况，在不影响产品安全有效的前提下：
1. 是否可以考虑替代物料？
2. 若没有替代物料，或者不能替代，现有的工艺流程（参数）、生产设备是否可以优化改进（如：混合后，增加除菌过滤工序，再进行灌装、封口）？
3. 是否考虑添加抑菌剂？甚至更换处方配比！终产品低剂量辐照！
其实，很多企业一旦出现微生物不合格，就严查生产环境、人员操作、设备清洁、甚至加严对供应商的管理，但如果微生物不合格是因为处方本身，那么再严格的人机料法环也解决不了。还有一些企业选择提高物料的进厂检验标准，药典规定某辅料微生物限度≤100cfu，为了保证终产品合格，刻意的加严到微生物限度≤20cfu，这种操作一定程度上确实能减少最终产品的微生物总数，但微生物是活的，你保证了出厂检验合格，你能保证它在整个有效期内都合格吗？
所以，这个问题的背后，不是人机料法环该怎么管理，而是研发过程的严谨程度和产品的策划能力；是实验室的处方配比能否1:1复制到中试、商业化生产的问题；是工艺研究是否有意义的问题；是产品结构确证的问题；等等。
药品研发本就是个深奥的话题，就像发明专利，笔者常常开玩笑说：对于专利，工艺、组分越复杂、创新点越能发挥；反而是那些工艺简单、组分很少的产品，越找不到创新点。面对这种情况，我们唯一能做的就是：做好产品实现的策划，即不心存侥幸，更要防患于未然。
作者简介：今夏，多年从事医药质量法规和生产现场监督指导工作，指导大量企业成功完成多款产品的注册申报和体系考核，具有扎实的质量法规理论知识和丰富的实战经验。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015质量管理体系 要求》等QMS系列标准。期间通过了执业药师考试、聘任了中级工程师。
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