特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性的间质性肺疾病，主要症状为进行性加重的呼吸困难，肺功能下降，持续性干咳、胸闷、疲劳等，急加重时可出现低氧血症和急性呼吸衰竭。由于IPF发病机制复杂，其治疗手段非常有限，亟需开发新的治疗药物。
事实上，在攻克IPF进程中，科学家们从来没有停歇。近日，该领域就迎来割裂一刻。2月10日，勃林格殷格翰（BI）宣布，旗下nerandomilast治疗进展性肺纤维化（PPF）III期研究FIBRONEER-ILD达到主要终点。这是十年来首个在III期临床试验获得成功的IPF新药。
然而，几乎在同一时间公布临床结果的Pliant Therapeutics就没这么幸运。Pliant Therapeutics宣布，基于数据安全监查委员会（DSMB ）给出的建议，将暂停其核心管线bexotegrast用于IPF的IIb/III期BEACON-IPF研究。受此消息影响，Pliant当日股价暴跌60.59%。
这种割裂的现象，提示我们新药开发从来不是线性发展。对于IPF这种机制复杂的疾病，创新疗法的开发必将风起云涌。
倒在黎明前夕的IPF创新药
IPF作为一种病因不明的进展性纤维化性肺部疾病，目前治疗选择非常有限。传统治疗方法一般使用激素、免疫抑制剂（如环玲酰胺、硫唑嘌呤）和抗氧化剂乙酰半胱氨酸，效果较差。
自从2014年以来，只有两种抗肺纤维化新药获批，分别是尼达尼布和吡非尼酮。尼达尼布是首 款获批用于IPF治疗的靶向药，这是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制血小板衍 生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮 生长因子受体（VEGFR）的表达，这些生长因子在纤维化的病理过程中起重要作用。尼达尼布具有抗纤维化和抗炎双重功效。
吡非尼酮作为第二款获批上市的IPF靶向药物，其通过抑制TGF-β通路，减少纤维组织生成，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化的作用。
这两款药物目前已被推荐用于治疗IPF。但它们只能减缓肺功能衰退和疾病进展的速度，不能逆转或停止疾病进展，而且存在耐受性问题。据一项真实世界研究，吡非尼酮和尼达尼布因不良反应中断治疗率分别为16.6%和16.2%。
因此，对IPF更有效、耐受性更好的治疗需求尚未得到满足，众多药企铆足劲进行新药开发，但是进展并不顺利。
例如， FibroGen自主研发的抗结缔组织生长因子（CTGF）单抗Pamrevlumab。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，可调控多种信号通路，造成细胞粘附、迁移、血管生成、细胞外基质沉积和重塑等，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab可通过抑制CTGF，逆转纤维化。但是在针对IPF适应症的III期临床试验中，因疗效不足而失败。
Galapagos和吉利德共同开发的一款选择性自分泌运动因子（ATX）抑制剂Ziritaxestat，也因疗效不足折戟于III期临床。
Pliant Therapeutics的bexotegrast是一款口服小分子αvβ6与αvβ1整合素双重抑制剂，由于这两种整合素都是TGF-β的原位激活剂，bexodegrast会在纤维化过程中阻断TGF-β的激活。
虽然在IIa期临床中，相较于安慰剂组，bexotegrast组的FVC（用力肺活量）下降幅度有所减少，但在IIb/III期BEACON-IPF研究中，似乎疗效差强人意。最终在DSMB建议下，Pliant选择暂停该核心管线。
十年来的首次成功
尽管在IPF新药研发领域步履维艰，但BI还是带来了希望。其nerandomilast是一款磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，PDE是由11个亚型（PDE1-PDE11）组成的一大家族酶，可介导环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的降解，从而终止第二信使的下游信号传导。
Nerandomilast作为一种PDE4抑制剂，优先抑制PDE4B亚型，这样会增加细胞内cAMP水平，与减少促炎介质的释放和炎症细胞的募集以及减少纤维化重塑有关，同时又避免了泛PDE4抑制引起的一些胃肠道副作用。值得一提的是，由于PDE4的4种亚型的活性位点具有高度相似性，大多数PDE4抑制剂无法区分不同亚型，nerandomilast在靶点选择上具有显著优势。
在针对IPF的III期临床试验FIBRONEER-ILD中，与安慰剂相比，nerandomilast在第52周时改善FVC与基线相比的绝 对变化值，研究达到主要终点。基于这一结果，BI计划向FDA和全球其它监管机构提交nerandomilast治疗渐进性肺纤维化（PPF）的新药申请。
至此，我们终于迎来了IPF领域十年来首个取得III临床试验成功的药物，期待能够尽早应用于临床。
参考来源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/boehringer-widens-fibrosis-drugs-potential-use-after-boosting-lung-function-2nd-phase-3
2. Pliant Therapeutics官网
3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05321069?term=Nerandomilast&rank=6
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