近日，UNION therapys 宣布FDA授予口服orismilast治疗中重度 AD 的快速通道指定。Orismilast 是一款强效、高选择性下一代 PDE4 抑制剂，具有广泛的抗炎特性。

       特应性皮炎（AD）是一种慢性、炎症性皮肤疾病，以反复发作的剧烈瘙痒和皮疹为主要临床表现，大约影响全球3%的成年人，据统计2021年美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本七大市场约有2600万例AD确诊病例。

       AD发病机制复杂，一般认为与遗传、环境、免疫等多种因素有关。除了传统治疗药物（皮肤保湿润肤剂、外用类固醇或神经钙调蛋白抑制剂、环孢菌素为主的抗炎药物和减轻瘙痒的抗组胺药物），近年来全球还批准了多款新疗法，详见下表。其中Eucrisa和Opzelura是外用乳膏，Dupixent和Adtralza通过皮下注射给药，Olumiant、Rinvoq和Cibinqo通过口服给药。这些获批的新疗法中仅Eucrisa一款属于PDE4抑制剂，但仅被批准用于治疗3个月以上的轻中度AD婴幼儿、儿童和成人患者。

       近年来全球批准的AD新疗法

       orismilast是一款强效、高选择性下一代PDE4抑制剂，已在银屑病口服治疗和特应性皮炎的局部治疗中产生了积极的概念验证(PoC)资料。与其他PDE4抑制剂相比，orismilast对PDE4亚型B和D的高选择性和创新的缓释方法带来的优异的治疗视窗，预计会带来更好的抗炎效果和耐受性。

       orismilast最早由LEO Pharma开发，2020年被 UNION therapys 获得其全球权益。基于orsimilast，UNION therapys开发出2种剂型，其中UNI50001是一种orsimilast口服制剂，用于治疗银屑病（PsO）、AD和化脓性皮炎（HS），UNI50002 是 orismilast 的外敷制剂，用于治疗AD。

       资料来源：UNION therapys官网

       2021年9月，信达生物与UNION therapys达成独家授权协议，获得后者orismilast在中国（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的研究、开发和商业化的独家权益。而UNION therapys将收到2000万美元的首付款，并有权获得累计不超过2.47亿美元的里程碑付款。

       PDE4抑制剂研究进展

       PDE，即磷酸二酯酶，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，对细胞代谢发挥重要作用。作为PDE家族的一员，PDE4通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而发挥一系列作用。研究发现，抑制PDE4活性可以使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放。这些因子控制炎症介质如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表达，继而可以调控T细胞、Th2细胞等细胞的炎症反应，如中性粒细胞脱颗粒、趋化和对内皮细胞的黏附。

       此外，由于PDE4在免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中都有分布，抑制PDE4会产生非常广泛的抗炎作用。除了T细胞和Th2细胞，抑制PDE4还可以抑制巨噬细胞、树突状细胞（DC）、Th1、Th17细胞的炎症反应，并干扰B细胞的表型和功能。而抑制炎症介质能增强角质形成细胞和上皮细胞的屏障功能。

       基于上述作用机制，PDE4抑制剂被开发用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、银屑病、强直性脊柱炎（AS）、炎症性肠病（IBD）、AD、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等多种炎症性疾病。

       除了上述已获批的Eucrisa（crisaborole，克立硼罗)，目前全球还批准了另外3款PDE4抑制剂，即多索茶碱、罗氟司特、阿普司特。其中原研罗氟司特（Daliresp/Daxas,roflumilast）由Nycomed和Forest开发，2010年7月在欧洲被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。近日，Arcutis Biotherapeutics向FDA提交罗氟司特乳膏(ARQ-151)用于治疗轻度至重度斑块状银屑病的新药上市申请（NDA）。原研阿普司特(apremilast,Otezla）由新基研发，先后被FDA批准用于治疗活动性银屑病关节炎、中度至重度斑块型银屑病和与白塞病相关的口腔溃疡三个适应症。而多索茶碱用于治疗支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。

       目前，全球还有多款在研PDE4抑制剂，详见下表。其中大冢制药的difamilas（OPA-15406）于2020年9月在日本递交了治疗AD的新药申请。辉瑞的PF-07038124是一款强效外用PDE4抑制剂，只需要很低的剂量，就在特应性皮炎和银屑病患者中强力抑制IL-13、IL-4、IL-23的表达，其治疗AD的2a期试验达到主要临床终点，在低剂量下显著降低患者的湿疹面积和严重性。

       在研PDE4抑制剂

       早在20世纪80年代，研究就发现人体炎症反应调节异常与PDE4的活性有关。随着研究的推进，目前越来越多的疾病被发现与PDE4有关。这些发现有望为PDE4这个炎症领域的"老"靶点提供新的生机。相信未来随着企业的努力会有更多的新型PDE4抑制剂获批问世。