3月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理了由Seagen（现已被辉瑞收购）与再鼎医药联合申报的注射用维替索妥尤单抗（Tisotumab Vedotin，以下简称TV）的上市申请。这款靶向组织因子（Tissue Factor,TF）的抗体偶联药物（ADC），拟用于治疗复发或转移性宫颈癌的二线及以上患者。在宫颈癌这一长期缺乏突破的领域，TV能否成为破局者？
图源 CDE官网
一、宫颈癌治疗困境：未被满足的临床需求有多迫切？
要理解TV的临床价值，首先要看清宫颈癌的治疗现状。宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，其治疗现状令人堪忧。据统计，中国每年新增宫颈癌病例约11万例，死亡人数约6万，且呈现出明显的年轻化趋势。尽管近年来HPV疫苗的普及和早期筛查手段的推广在一定程度上降低了早期宫颈癌的死亡率，但局晚期患者5年内复发率30%-50%，对于复发或转移性宫颈癌患者而言，其生存率仍然极低。
目前，复发或转移性宫颈癌的一线标准治疗方案是含铂化疗联合贝伐珠单抗（一种抗血管生成药物）。然而，一旦患者对这种一线治疗方案产生耐药性或疾病进展，后续的治疗选择便极为有限。二线治疗通常采用单药化疗（如紫杉醇、拓扑替康）或免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗），但客观缓解率（ORR）仅约10%-15%，中位无进展生存期（PFS）不足4个月，中位总生存期（OS）仅约8-9个月。对于那些对化疗和免疫治疗均失败的患者，临床上更是缺乏有效的治疗手段。
二、TV的机制突破：为何选择TF靶点？
TV的核心设计理念是“精准打击”，即利用ADC技术将抗TF抗体与细胞毒药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E）结合。其作用机制可以分为三个关键步骤：首先，TF在多种实体瘤中高表达，尤其在宫颈癌中，约85%的肿瘤组织存在TF过表达，且与不良预后密切相关。TV通过抗TF抗体精准识别并结合肿瘤细胞表面的TF；其次，抗体与TF结合后，携带的MMAE被肿瘤细胞内吞进入细胞内部。MMAE释放后能够破坏微管结构，导致细胞死亡；最后，MMAE具有穿透细胞膜的能力，可以杀伤邻近的肿瘤细胞，即使部分细胞TF表达较低，也能被波及。这种“旁观者效应”进一步增强了TV的抗肿瘤效果。TF本身是凝血过程中的关键蛋白，但肿瘤细胞通过异常高表达TF，能够促进血管生成、转移和免疫逃逸。靶向TF不仅能精准杀伤肿瘤细胞，还可能间接抑制肿瘤微环境中的恶性进程。
三、临床研究历程：从早期试验到III期验证
临床研究主要围绕其安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性展开，涉及多项关键研究，包括InnovaTV 201、InnovaTV 204和InnovaTV 301研究。
Tisotumab Vedotin（TV）的临床研究始于InnovaTV 201研究，这是一项I-II期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，共纳入174例复发性或转移性实体瘤患者，结果显示TV的客观缓解率（ORR）为15.6%，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，同时确定了推荐的II期剂量为2.0 mg/kg。
基于InnovaTV 201研究的结果，InnovaTV 204研究纳入101例既往接受过不超过两种系统治疗方案的患者。研究显示，TV的客观缓解率（ORR）为24%，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月。基于该研究的积极结果，美国FDA于2021年9月授予TV加速批准，用于治疗在化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。
InnovaTV 301研究是一项全球性、随机、开放标签的III期研究，共纳入502例患者，结果显示TV组的中位总生存期（OS）为11.5个月，化疗组为9.5个月，死亡风险降低30%；中位无进展生存期（PFS）分别为4.2个月和2.9个月，疾病进展或死亡风险降低33%；客观缓解率（ORR）分别为17.8%和5.2%。该研究进一步证实了TV在复发或转移性宫颈癌的二线或三线治疗中，相比化疗显著改善了患者的OS、PFS和ORR，且安全性可控。
四、市场前景：可及性、竞争与定价策略
TV若获批，将成为中国首个靶向TF的ADC药物，也是宫颈癌领域近十年来的重大突破。但两大挑战亟待解决：
一是定价与医保准入问题。参考美国市场，TV定价约为每月1.3万美元（年费用约15.6万美元），按当前汇率折合人民币超百万元。再鼎医药既往的定价策略（如尼拉帕利年费用约25万元）显示，TV可能定价在30-40万元/年。但宫颈癌患者经济负担能力普遍较低，能否通过医保谈判大幅降价（如降至15-20万元/年）将成为市场放量的关键。
二是市场竞争在加剧。国际上，辉瑞通过收购Seagen获得TV全球权益，其商业化能力与再鼎医药的本土化布局形成协同效应。但默沙东、第一三共等企业凭借HER2、TROP2等热门靶点ADC（如Enhertu、Trodelvy）正拓展适应症至妇科肿瘤，可能挤压TV市场空间。国内，君实生物与多禧生物合作的TF-ADC（DX126-262）已进入临床，恒瑞、科伦博泰等企业的ADC管线覆盖HER2、TROP2等靶点，未来可能通过联用或适应症扩展切入宫颈癌领域。此外，国产ADC药物价格通常较进口产品低30%-50%，若未来TF靶点竞争加剧，TV可能面临价格压力。
结语
维替索妥尤单抗的上市申请标志着中国宫颈癌治疗迈入ADC时代。对于患者，这意味着更长的生存希望；对于行业，则揭示了TF靶点的转化医学价值。然而，新药从来不是终点——如何优化用药策略、管理不良反应、提升可支付性，将是TV真正改写临床实践的关键。“我们期待的不只是一款新药，而是一个让更多生命不被放弃的生态系统。”
参考资料：
[1]National Medical Products Administration (NMPA) (2025). Acceptance Review of Tisotumab Vedotin Biologics License Application (BLA) for Cervical Cancer. CDE Announcement No. 2025-03-13.
[2]Coleman, R. L., et al. (2021). Tisotumab Vedotin in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer. New England Journal of Medicine, 384(13), 1207-1217.
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