前列腺癌是全球男性中最常见的癌症之一，随着人口老龄化的加剧，发病率呈上升趋势。据估计，2022年全球新发前列腺癌病例超146万例，死亡近40万例，预计2040年全球前列腺癌病例将增至240万例，死亡人数将达71.2万例。
前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）是近年来新发现的一个前列腺癌治疗靶点，属于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族。STEAP家族包括STEAP1、STEAP2、STEAP3、STEAP4等成员，参与细胞凋亡和增殖、氧化应激及胞内外分子运输等许多生物过程。其中STEAP1、STEAP2和STEAP4在前列腺癌中过表达，STEAP3在前列腺癌中表达下降。
关于STEAP1
STEAP1发现最早，研究也最为深入。结构上，STEAP1由6个跨膜螺旋组成，包含339个氨基酸，具有胞内N端和C端结构域，由三个细胞外环和两个细胞内环连接。因STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化还原酶（FNO）结构域，STEAP1不独立表现出Fe3+或Cu2+还原酶活性，其可能通过与STEAP2或STEAP4的相互作用间接参与金属代谢。此外，STEAP1与转铁蛋白（Tf）及转铁蛋白受体1（TfR1）的部分共定位表明其可能在铁代谢中发挥作用。
数据显示，STEAP1在正常的前列腺组织中表达较低，但在恶性前列腺组织中过表达。而且，STEAP1还可作为诊断和预后生物标志物。有研究发现，与健康男性相比，前列腺癌患者的STEAP1阳性细胞外囊泡水平显著升高且STEAP1过表达与生化复发之间有显著关联。
此外，STEAP1还在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种实体瘤中过表达，但在不同肿瘤中，STEAP1发挥的作用不同。其中STEAP1在肺癌、胃癌、卵巢癌中发挥促进作用，在乳腺癌、子宫内膜癌中发挥抑制作用。
STEAP1靶向药进展
STEAP1被认为是前列腺癌药物研发的一个理想靶点。目前，全球药企针对该靶点已研发出几款新药，如安进的AMG 509、艾伯维的ABBV-969、多禧生物的DXC008、Adcentrx Therapeutics的ADRX-0405。
其中AMG 509是一款STEAP1/CD3靶向双抗，能特异性识别并结合STEAP1表达的肿瘤细胞。体外实验结果显示：AMG 509对表达STEAP1的肿瘤细胞具有显著的杀伤作用，且这种杀伤作用与细胞上的STEAP1表达水平呈正相关。而对于正常组织中的低表达细胞，AMG 509几乎没有杀伤作用。
进一步研究发现，AMG 509不仅能够高效杀伤肿瘤细胞，还能够激活T细胞，增强其抗肿瘤能力，显著上调CD4和CD8 T细胞上的CD25和CD69（T细胞激活标志物）表达水平，同时促进细胞因子、颗粒酶B和穿孔素的释放，以及T细胞的增殖。此外，AMG 509的无效应Fc片段设计延长了其在体内的半衰期，疗效更加持久。
已公布的1期临床研究结果显示：AMG 509可显著降低转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者前列腺特异性抗原（PSA）水平的活性。在97名mCRPC患者的试验中，49%患者在接受AMG 509治疗后，PSA水平下降了50%以上，28%患者PSA水平下降了90%以上。而且，41%的患者在影像学检测中观察到肿瘤缩小，疾病控制率（DCR）高达79%。2024年11月，AMG 509治疗mCRPC的3期临床试验启动。
ABBV-969是一款PSMA/STEAP1靶向双抗ADC，包含PSMA和STEAP1结合域以及拓扑异构酶1抑制剂作为杀伤肿瘤细胞的payload。2024年3月，ABBV-969治疗去势难治性前列腺癌的1期临床试验启动。
DXC008是一款STEAP1/PSMA靶向双抗ADC，对STEAP1有高亲和力，对PSMA也有中等亲和力，payload为tubulysin B类似物。临床前数据表明：在高和中STEAP1和PSMA双表达的异种移植模型中，1mpk单次给药下即显示出非常好的持久性抗肿瘤反应。而且，DXC008在体外展现出了对几种前列腺肿瘤细胞几十到100 pM的活性。
ADRX-0405是一款STEAP1靶向ADC，在临床前模型中表现出良好的药代动力学和安全性特征，同时在多种肿瘤模型中展现出显著的疗效。2025年1月，该药治疗晚期实体瘤的1a/b期临床试验完成首例患者给药。
此外，研究人员还在积极开发STEAP1靶向CAR-T疗法和mRNA疫苗疗法。2024年1月，弗莱德哈钦森癌症研究中心和PromiCell Therapeutics在美国启动一项 1/2 期临床试验，旨在评估STEAP1 CAR-T与恩杂鲁胺联合治疗mCRPC的效果。而STEAP1 CAR-T是一种靶向前列腺肿瘤的改造型CAR-T细胞。
Ahvaz Jundishapur医科大学在研发一种针对前列腺癌的mRNA疫苗，该疫苗靶向PSMA、STEAP1和PAP三种与前列腺癌相关的抗原，采用RNA-脂质体递送系统进行静脉注射。目前，该疫苗处于处于1期临床。
总结
前列腺癌市场潜力巨大，目前该领域已孕育出多款重磅药物，如恩扎卢胺、达罗他胺以及镥 [177Lu] 特昔维匹肽。作为前列腺癌药物研发的潜力靶点，STEAP1靶点非常值得挖掘。目前，STEAP1靶向药药物类型比较多样，研发进度上AMG 509进展较快，已启动3期临床。期待STEAP1靶点早日迎来重大突破。
参考资料：
1.《Adcentrx 宣布其靶向STEAP1的潜在首 创ADC产品ADRX-0405完成临床首例受试者给药》.Adcentrx .2025年01月07日
2.《【靶点新势力】STEAP1靶向治疗的多重突破》.ACROBiosystems官方.2024年10月30日
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