近日，Innate Pharma宣布其Lacutamab被FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗接受过至少两种系统性治疗（包括mogamulizumab）后的复发或难治性成人Sézary综合征患者。
皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一种主要起源于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，由癌变的成熟T细胞克隆引起，约占所有非霍奇金淋巴瘤的4%。其中蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）是最常见的亚型之一，而Sézary综合征患者常因严重且致残的慢性瘙痒而使得生活质量极差，五年总生存率仅约10%。
Lacutamab是Innate Pharma开发的一款潜在首 创人源化KIR3DL2靶向抗体，基于抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用，能有效清除KIR3DL2表达阳性细胞。在小鼠模型和肿瘤细胞模型中，Lacutamab表现出显著的抗肿瘤活性。
已公布的2期临床研究TELLOMAK结果显示：lacutamab在经过大量前期治疗、特别是mogamulizumab治疗后的晚期Sézary综合征患者中，表现出积极的疗效和良好的安全性。
关于Innate Pharma
Innate Pharma是一家专注开发癌症和炎性疾病免疫疗法的生物制药公司，曾与赛诺菲、阿斯利康、武田达成合作，其中武田于2023年4月从Innate Pharma引进一款治疗乳糜泻的ADC，交易金额达4.1亿美元。赛诺菲与Innate Pharma先后于2016年和2022年就开发NK细胞接合器项目达成合作。
据公司官网，Innate Pharma还有多款在研药物，如处于3期临床的monalizumab，处于2期临床的IPH6101、IPH5201，处于1期临床的IPH6501、IPH6401、IPH4502、IPH5301，处于临床前的IPH43、IPH62和IPH67。
其中Monalizumab 是一种针对 NKG2A（自然杀伤细胞受体G2组A）的单克隆抗体。通过阻断NKG2A和HLA-E的相互作用，解除对NK细胞和CD8+ T细胞的抑制，从而增强这些细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。2018年10月，阿斯利康与Innate Pharma达成合作，获得Monalizumab的全部肿瘤学权利。
ESMO 2021年会上公布的度伐利尤单抗单药，或联合oleclumab或monalizumab治疗局部晚期、无法切除的III期非小细胞肺癌的2期临床试验结果显示：中位随访时间11.5个月，与度伐利尤单抗单药相比，度伐利尤单抗与oleclumab的组合，将患者疾病进展或死亡风险降低56%；度伐利尤单抗与monalizumab的组合，将疾病进展或死亡风险降低35%。三组受试者在10个月时的无进展生存率分别为：度伐利尤单抗 + oleclumab（64.8%），度伐利尤单抗 + monalizumab（72.7%），度伐利尤单抗单药（39.2%）。
IPH6101是基于Innate Pharma专有的多特异性抗体平台ANKET研发的一款新型三特异性NK细胞接合器，靶向肿瘤细胞上的CD123抗原，并且同时接合NK细胞上的NKp46和CD16a，促进NK细胞和CD123阳性肿瘤细胞之间细胞溶解突触的形成，激活NK细胞杀伤肿瘤细胞。在临床前模型中，IPH6101显示出较好的抗肿瘤活性和安全性。
已公布的IPH6101治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）、B细胞急性淋巴细胞白血病或高危骨髓增生异常中的1/2期临床研究数据显示：截止2023年1月27日，共有23名R/R AML患者入组，最高剂量组中37.5%的患者获得CR，在21名可评估的患者中未观察到剂量限制性毒性，在最高剂量下仍具有良好的耐受性，在R/R AML患者中观察到临床益处。
IPH5201是一款靶向CD39的人源化单克隆抗体，可选择性结合并抑制膜结合CD39和可溶性人源CD39的活性。体外研究显示：IPH5201可保留细胞外ATP，促进DC和巨噬细胞的活化，并通过阻止ATP降解来阻止腺苷积累，从而限制腺苷对T细胞的免疫抑制作用。
关于KIR3DL2及CTCL
KIR3DL2，即CD158k是杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR，是自然杀伤细胞和T淋巴细胞表达的一个重要的受体家族）家族的一员，主要由NK细胞和部分T细胞表达。KIR3DL2是一种抑制性受体，KIR3DL2通过与HLA-I类分子特异结合会抑制NK细胞和T细胞的活化及其细胞毒性。
研究发现：KIR3DL2在正常组织上的表达受到严格限制，但表达于约65%的所有皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）亚型患者，其中在蕈样肉芽肿和外周T细胞淋巴瘤患者中的表达率约为50%，在Sézary综合征（SS）患者中表达率高达90%。KIR3DL2被认为是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）治疗的潜力靶点。
据不完全统计，2010年以后监管机构批准了两款CTCL新药，即Poteligeo（mogamulizumab-kpkc，莫格利珠单抗）、Lymphir（denileukin diftitox）。
其中Poteligeo是协和麒麟开发的一款特异性靶向CCR4的人源化、去岩藻糖基化修饰的IgG1型单克隆抗体。通过与CCR4的N端结构域结合，Poteligeo可引起抗体依赖的细胞毒性。2018年8月，该药被FDA批准用于治疗已接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性MF和SS成年患者，成为FDA批准针对SS的首 款药物。在国内，该药于2022年10月被NMPA批准用于治疗晚期MF或复发或难治性SS成人患者。
Lymphir是一款由IL-2和白喉毒素组合在一起的重组融合蛋白，其与细胞表面的IL-2受体相结合，导致白喉毒素片段进入细胞抑制蛋白合成。而这一独特的作用机制让Lymphir可以同时靶向恶性T细胞和具有免疫抑制作用的调节性T细胞（Tregs）。该药最初由卫材，2021年Citius获得其在日本和部分亚洲国家和地区以外全球其他地区开发和商业化权益。2021年，Lymphir在日本获批用于治疗CTCL与外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。2024年8月，该药在美国被批准作为一种新型免疫疗法，用于治疗至少接受过一种全身治疗的复发/难治性（R/R）CTCL，成为2018年以来FDA批准的首 款治疗R/R CTCL的创新全身性靶向疗法，同时也是首 款靶向恶性T细胞和调节性T细胞（Tregs）上的IL-2受体的CTCL疗法。
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