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注意:药用辅料聚山梨酯80(供注射用)将改名及标准升级!

https://www.cphi.cn   2020-03-06 11:12 来源:CPhI制药在线 作者:滴水司南

根据中国药用辅料及药品通用名称命名的相关原则,经国家药典委员会相关专业委员会审议,拟将"聚山梨酯80(供注射用)"名称改为"聚山梨酯80(Ⅱ)",并对标准中部分内容进行修订,修订草案公示征求社会各界意见,公示期为一个月。

药用辅料聚山梨酯80

       2020年3月4日,为保证标准的科学性、合理性和适用性,鉴于在2015年版《中国药典》实施中符合聚山梨酯80或聚山梨酯80(供注射用)标准的药用辅料在注射剂中均有使用,根据中国药用辅料及药品通用名称命名的相关原则,经国家药典委员会相关专业委员会审议,拟将"聚山梨酯80(供注射用)"名称改为"聚山梨酯80(Ⅱ)",并对标准中部分内容进行修订,修订草案公示征求社会各界意见,公示期为一个月。

       一、药用辅料聚山梨酯80(Ⅱ)标准分析

       聚山梨酯80(Ⅱ),中文别名:聚山梨酯80(供注射用)、吐温80(供注射用)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(供注射用),属于非离子型表面活性剂,广泛应用于增溶剂、乳化剂和蛋白稳定剂等,本次公示的拟提高标准的标准,其中定义、溶解度、黏度、酸值、羟值、碘值、过氧化值、皂化值、鉴别、检查、酸碱度、吸光度、颜色、冻结试验、水分、炽灼残渣、重金属、砷盐、细菌内毒素、贮藏项目未发生变化;名称、性状、相对密度、乙二醇、二甘醇和三甘醇、环氧乙烷和二氧六环、脂肪酸组成、无菌、类别项目内容有发生变化,涉及质量标准项目变更对照如下表所示:

项目

《中国药典》2015年版第一增补本

公示稿

名称

聚山梨酯80(供注射用)

Jushanlizhi80(Gongzhusheyong)

Polysorbate80(For Injectiong)

聚山梨酯80(Ⅱ)

Jushanlizhi 80 (Ⅱ)

Polysorbate80(Ⅱ)

定义

(无变化)

【性状】

本品为无色至微黄色黏稠液体,微有特臭,味微苦略涩,有温热感。

本品为无色至微黄色黏稠液体。

溶解度

(无变化)

相对密度

本品的相对密度(通则0601第二法),在20℃时应为1.06~1.09。

本品的相对密度(通则0601)为1.06~1.09。

黏度、酸值、羟值、碘值、过氧化值、皂化值

(仅顺序调整,内容无变化)

【鉴别】

1-4项均无变化)

【检查】酸碱度、吸光度、颜

(无变化)

乙二醇、二甘醇和三甘醇

取本品4g,精密称定,置100ml量瓶中,取1,3-丁二醇0.004g,精密称定,置同一量瓶中,加丙酮使溶解,相同溶剂稀释至刻度,作为供试品溶液。取乙二醇0.0025g,二甘醇0.004g,三甘醇0.004g,精密称定,置同一100ml量瓶中,取1,3-丁二醇0.004g,置该量瓶中,加丙酮使溶解,相同溶剂稀释至刻度,作为对照品溶液。照气相色谱法(通则

0521)试验。以50%苯基-50%甲基聚硅氧烷为固定液(液膜厚度1.0µm)的毛细管柱,起始温度为40℃,以每分钟10℃的速率升温至60℃,维持5分钟,再以每分钟10℃的速率升温至170℃,维持0分钟,再以每分钟15℃的速率升温至280℃。维持60分钟(可根据具体情况调整)。检测器为氢火焰离子化检测器。检测器温度290℃,进样口温度为270℃。取对照品溶液作为系统适用性试验溶液,载气为氦气,流速5.0ml/min,分流比为2:1,进样体积1.0μl。乙二醇,二甘醇和三甘醇与内标1,3-丁二醇的分离度均不得小于2.0,各峰间的拖尾因子应符合规定,乙二醇,二甘醇和三甘醇峰面积相对于内标1,3-丁二醇的峰面积相对标准偏差不得过5.0%。以1,3-丁二醇峰面积计算乙二醇,二甘醇和三甘醇的峰面积,以下式计算:

结果=(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×F×100

式中Ru为供试品溶液中各待测物质与内标的峰面积比率;Rs为对照品溶液中各对照物质(乙二醇,二甘醇和三甘醇)与内标的峰面积比率;Cs为对照品溶液中各对照物质(乙二醇,二甘醇和三甘醇)的浓度,μg/ml;Cu为供试品溶液中待测物质的浓度,mg/ml;F为转换因子,10-3g/mg。

依法检测,乙二醇,二甘醇和三甘醇均不得过0.01%。

取本品4g,精密称定,置100ml量瓶中,精密加入内标溶液(取1,3-丁二醇适量,用无水乙醇稀释制成每1ml中约含4mg的溶液)1.0ml,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取乙二醇、二甘醇和三甘醇对照品适量,精密称定,加无水乙醇稀释配制成每1ml含乙二醇、二甘醇、三甘醇各4mg的溶液,作为对照品贮备液;精密量取对照品贮备液1.0ml与内标溶液1.0ml,置100ml量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。精密量取对照品溶液1.0ml,置10ml量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,作为灵敏度溶液。照气相色谱法(通则0521)试验。以50%苯基-50%甲基聚硅氧烷为固定液(30m×0.53mm,1.0µm),起始温度为40℃,以每分钟10℃的速率升温至60℃,维持5分钟后,以每分钟5℃的速率升温至110℃,维持5分钟,再以每分钟5℃的速率升温至170℃,维持5分钟,再以每分钟35℃的速率升温至280℃,维持30分钟(根据样品残留情况可调整时间)。进样口温度为270℃,氢火焰离子化检测器温度为290℃。精密量取灵敏度溶液1μl,进样,调节检测灵敏度使乙二醇、二甘醇和三甘醇峰的信噪比均大于10;另精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl,分别进样,记录色谱图。按内标法以峰面积计算,乙二醇、二甘醇和三甘醇均不得过0.01%。

环氧乙烷和二氧六环

取本品lg,精密称定,置顶空瓶中,精密加超纯水1.0ml,密封,摇匀,作为供试品溶液。70℃放置45分钟。量取环氧乙烷300μl(相当于环氧乙烷0.25g),置含50ml经处理的聚乙二醇400(以60℃,1.5~2.5kPa旋转蒸发6小时,除去挥发成分)的100ml量瓶中,加入前后称重,用相同溶剂稀释至刻度,摇匀。作为环氧乙烷对照品贮备液。精密称取1g冷的环氧乙烷对照品贮备液,置含40.0ml经处理的冷聚乙二醇400的50ml量瓶中,加相同溶剂稀释至刻度。精密称取10g,置含30ml水的50ml量瓶中,用水稀释至刻度。精密量取10ml,置50ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀。作为环氧乙烷对照品溶液。取二氧六环适量,精密称定,用水制成每1ml中含0.1mg的溶液,作为二氧六环对照品溶液。取本品1g,精密称定,置顶空瓶中,精密加环氧乙烷对照品溶液0.5ml及二氧六环对照品溶液0.5ml,密封,摇匀。70℃放置45分钟。作为对照品溶液。量取环氧乙烷对照品溶液0.5ml置顶空瓶中,加新配制的0.001%乙醛溶液0.1ml及二氧六环对照品溶液0.1ml,密封,摇匀。70℃放置45分钟。作为系统适用性试验溶液。照气相色谱法(通则0521)试验,以聚二甲基硅氧烷为固定液,起始温度为35℃,维持5分钟,以每分钟5℃的速率升温至180℃,再以每分钟30℃的速率升温至230℃,维持5分钟(可根据具体情况调整)。进样口温度为150℃,检测器为氢火焰离子化检测器,温度为250℃,顶空平衡温度为70℃,平衡时间45分钟。取系统适用性试验溶液顶空进样,调整仪器灵敏度使环氧乙烷峰和乙醛峰的峰高为满量程的15%,乙醛峰和环氧乙烷峰的分离度不小于2.0,二氧六环峰高至少应为基线噪音的5倍以上。分别取供试品溶液及对照溶液顶空进样,重复进样至少3次。环氧乙烷峰面积的相对标准偏差应不得过15%,二氧六环峰面积的相对标准偏差应不得过10%。按标准加入法计算,环氧乙烷不得过0.0001%,二氧六环不得过0.001%。

取本品约lg,精密称定,置顶空瓶中,精密加水1.0ml,密封,摇匀,作为供试品溶液。精密量取环氧乙烷水溶液对照品适量,用水稀释制成每1ml中约含2μg的溶液,作为环氧乙烷对照品溶液。另取二氧六环对照品适量,精密称定,用水制成每1ml中约含20μg的溶液,作为二氧六环对照品溶液。取本品1g,精密称定,置顶空瓶中,精密加环氧乙烷对照品溶液与二氧六环对照品溶液各0.5ml,密封,摇匀,作为对照溶液。精密量取环氧乙烷对照品溶液及二氧六环对照品溶液各0.5ml置顶空瓶中,加新配制的0.001%乙醛溶液0.1ml,密封,摇匀,作为系统适用性试验(灵敏度)溶液。照气相色谱法(通则0521)试验,以聚二甲基硅氧烷为固定液,起始温度为35℃,维持5分钟,以每分钟     5℃的速率升温至180℃,然后以每分钟30℃的速率升温至230℃,维持5分钟(根据分离情况调整时间)。进样口温度为150℃,氢火焰离子化检测器温度为250℃,顶空平衡温度为70℃,平衡时间45分钟。取系统适用性试验(灵敏度)溶液顶空进样,调节检测灵敏度使环氧乙烷和二氧六环峰的信噪比均大于10,乙醛峰和环氧乙烷峰的分离度不小于2.0。分别取供试品溶液及对照溶液顶空进样,重复进样至少3次。环氧乙烷峰面积的相对标准偏差应不得过15%,二氧六环峰面积的相对标准偏差应不得过10%。按标准加入法计算,含环氧乙烷不得过0.0001%,含二氧六环不得过0.001%。

冻结试验、水

分、炽灼残渣、重金属、砷盐

(无变化)

 

脂肪酸组成

取本品0.1g,精密称定,置50ml锥形瓶中,加2%氢氧化钠甲醇溶液2ml,置水浴中加热回流30分钟,放冷,加14%三 氟 化 硼 甲 醇溶液2ml,在水浴中加热回流30分钟,放冷,加正庚烷4ml,继续在水浴中加热回流5分钟,放冷,加饱和氯化钠溶液10ml,振摇,静置使分层,取上层,用水洗涤3次,每次用蒸馏水4ml,作为供试品溶液。照气相色谱法(通则0521)试验。以88%氰丙基聚硅氧烷为固定液(液膜厚度0.20μm)的石英毛细管柱(100m×0.25mm)为色谱柱,起始柱温为90℃维持0分钟,以每分钟20℃的速率升温至160℃,维持1分钟,再以每分钟2℃的速率升温至220℃,维持20分钟;进样口温度340℃;检测器为氢火焰离子化检测器,温度330℃。分别取肉豆蔻酸甲酯、棕榈酸甲酯、棕榈油酸甲酯、硬脂酸甲酯、亚油酸甲酯、亚麻酸甲酯以及油酸甲酯对照品适量,加正庚烷溶解并制成每1ml中各含0.01mg

的溶液,取1μl注入气相色谱仪,记录色谱图,理论板数按油酸甲酯峰计算不低于10000,各色谱峰的分离度应符合要求。取供试品溶液1μl注入气相色谱仪,记录色谱图,按面积归一化法以峰面积计算(忽略峰面积小于0.05%的峰)油酸含量不得低于98.0%,其中肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸含量均不得过0.5%。

取本品0.1g,精密称定,置50ml锥形瓶中,加2%氢氧化钠甲醇溶液2ml,置65℃水浴中加热回流30分钟,放冷,加14%三 氟 化 硼甲 醇溶液2ml,再在水浴中加热回流30分钟,放冷,加正庚烷4ml,继续在水浴中加热回流5分钟,放冷,加饱和氯化钠溶液10ml,振摇,静置使分层,取上层液,用水洗涤3次,每次4ml,上层液经无水硫酸钠干燥后,作为供试品溶液。照气相色谱法(通则0521)试验。以88%氰丙基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱(100m×0.25mm,0.20μm)为色谱柱,起始温度为90℃,以每分钟20℃的速率升温至160℃,维持1分钟,再以每分钟   2℃的速率升温至220℃,维持20分钟;进样口温度为340℃;氢火焰离子化检测器温度为330℃。分别取肉豆蔻酸甲酯、棕榈酸甲酯、棕榈油酸甲酯、硬脂酸甲酯、亚油酸甲酯、亚麻酸甲酯以及油酸甲酯对照品适量,加正庚烷溶解并制成每1ml中各含0.1mg的溶液,取1μl注入气相色谱仪,记录色谱图,理论板数按油酸甲酯峰计算不低于10000,各色谱峰的分离度应符合要求。取

供试品溶液1μl注入气相色谱仪,记录色谱图,按面积归一化法计算(峰面积小于0.05%的峰可忽略不计),含油酸应不低于98.0%,含肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸与亚麻酸均不得过0.5%。

无菌(供无除菌工艺的无菌制剂用)

取本品,依法检查(通则1101),应符合规定。

(删去)

 

细菌内毒素

(无变化)

 

【类别】

药用辅料,增溶剂和乳化剂等。

药用辅料,增溶剂、乳化剂和蛋白稳定剂等。

贮藏】

(无变化)

 

       二、聚山梨酯80(Ⅱ)国内关联审评审批情况分析

       截止2020年3月4日,原料药、药用辅料和药包材登记信息公示共查询到10个聚山梨酯80(Ⅱ)登记号,国产3个生产厂家7个登记号,进口2个生产厂家3个登记号。

 聚山梨酯80(Ⅱ)已获得药用辅料登记信息公示的清单

已获得药用辅料登记信息公示的清单

       三、2020年聚山梨酯80(Ⅱ)标准提高后展望

       聚山梨酯80(Ⅱ)是注射剂特别是中药注射剂、生物制品的重要辅料,而过去使用的是大量化工级聚山梨酯80,杂质多,成分不清楚,工艺可控性差,质量不稳定,副反应大等,2020年3月4日药典委员会发布对聚山梨酯80(Ⅱ)标准中部分内容进行修订,聚山梨酯80(Ⅱ)质量标准大大提升,安全性更高,由注重收载数量向注重内在质量提升转变,提高药用辅料标准门槛,真正做到优胜劣汰,更好地满足公众需求,聚山梨酯80(Ⅱ)生产和使用企业需提前注意药用辅料聚山梨酯80(供注射用)将改名及标准升级,做到清楚各项标准内涵。

       参考文献

       [1] www.cde.org.cn/yfb.do?method=main

       [2] www.chp.org.cn/view/ff8080816f5be69c0170a47692ee5ca4?a=BZFULIAO

       作者简介:滴水司南,男,生物医药高级工程师,立足于生物医药行业质量管理工作,专注于生物医药产业,希望在知识的海洋里,用简单的语言讲述不简单的专业知识,提供一枚知识的指南针,指引读者到达知识的彼岸。       

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