为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发【2015】44号文）、两办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的有关要求，进一步配合《药品管理法》、《药品注册管理办法》中关于创新药相关政策贯彻实施，2021年3月12日，国家药品监督管理局药品审评中心再放大招，官网发布《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》，自发布之日（2021年3月12日）起施行。此变更技术指南对创新药（化学药）研发具有深远的意义，此次的《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》的发布，突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求，有助于确保受试者安全，推动协调创新药（化学药）临床试验及上市注册进程，同时也为创新药（化学药）研发者提供临床期间药学的研发思路、方法及阶段性要求，临床试验期间药学变更如何合规是当前MAH最迫切关心的问题。

       一、我国创新药（化学药）临床试验期间药学变更监管概况

       2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》实施后，化学药品注册分类为5个类，分别创新药、改良型新药、境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品、境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品、境外已上市境内未上市化学药品；本指导原则适用于境内外均未上市的创新药，是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。我国创新药（化学药）临床试验期间药学变更的监管制度尚需进一步完善，涉及到临床试验期间药学变更的法规目前主要有2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》有相关描述规定：即药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请；但《药品注册管理办法》未明确补充申请技术要求，此次的《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》的发布，突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求，弥补了临床试验期间变更监管的空白，有助于确保受试者安全，推动协调创新药（化学药）临床试验及上市注册进程，同时也为创新药（化学药）研发者提供临床期间药学的研发思路、方法及阶段性要求。

       二、对标国际标准,找准差距促提升

       为规范临床试验期间创新药（化学药）药学研究及其变更，满足阶段性临床试验用样品的基本要求，保护临床受试者的健康，CDE化药药学一部在前期调研的基础上，结合国内外化学创新药临床试验期间药学变更的相关法规和技术指南、国内化学创新药申报现状，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则，经过前期调研、初稿撰写、专家座谈会讨论以及部门技委会讨论后，形成了《临床试验期间创新药（化学药）药学研究和变更技术指导原则》，临床试验期间创新药（化学药）药学研究和变更技术可引用主要国内外参考文献和指导原则，清单如下：

       三、临床期间变更的变更评估考虑

       临床试验期间变更管理属于药品全生命周期管理的一部分，CDE首先从顶层设计层面提出了临床研究期间药学变更评估一般原则，相对清晰的指明了针对新药开发临床期间药学变更的风险评估的一般原则，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、受试人群、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响。

       (1) 早期临床试验阶段变更评估考虑

       早期临床试验是指探索适用人群和适宜用法用量，获取安全性和初步有效性数据的探索性临床试验，原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。在早期临床阶段，药物的人体安全性尚未完全确立，需主要结合非临床安全性评价结果和早期临床研究方案评估药学变更对于受试者安全性可能产生的影响。比如原料药生产工艺的变更是否会引入新的杂质（如致突变杂质），制剂生产工艺的变更是否会引起同等剂量下体内暴露量的改变。

       (2) 关键临床试验阶段变更评估考虑

       关键临床试验是指获取用于支持上市的核心安全有效性证据的确证性临床试验，此阶段发生的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的可衔接性。受试者数量增加、用药时间延长，且临床试验结果是产品上市时风险获益比评估的主要依据，此阶段发生的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的科学性。比如基于Ⅱ期临床试验结果确定了给药剂量，在Ⅲ期临床阶段拟增加新的规格，需要根据产品的特性，通过体外研究（药学相关对比等）和（或）体内试验（如BE、PK等）来评估新规格同原规格之间的可衔接性，一般也不建议在该阶段实施，除非有极为充分的数据支持。

       (3) 变更涉及的受试人群变更评估考虑

       临床试验涉及的受试人群不同，变更可能产生的风险不同。如变更原料药的生产工艺引入了致突变杂质，对于健康受试者而言，则安全性风险较高；而对于特定受试者（如晚期肿瘤患者）而言，基于获益-危害分析，可能风险相对较小。同样的处方变更，如用于儿童受试者，则需审慎评估变更后的辅料种类和用量是否适用于儿童人群，是否会产生安全性风险。

       (4) 品种特点评估考虑

       药物结构/组分和制备工艺的复杂性也是评估中需考虑的重要因素。比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物来源提取物等结构/组分较为复杂的化合物发生工艺变更时，评估变更产生的影响可能相对困难，对于风险的把控能力相对较弱或者风险评估的不确定性较强。对于特殊制剂（脂质体、微球等），处方工艺变更产生的影响，可能无法仅通过药学对比来证明，有些情况下需进行体内的桥接试验和（或）必要的非临床安全性试验来综合评估。此外，不同的给药途径，自身的安全风险度也不同，比如注射剂相比口服固体制剂需充分考虑无菌相关风险。

       (5) 已有认知的局限性评估考虑

       临床试验期间药学变更通常研究工作越系统、深入，积累的研究数据越充分，对于变更可能产生的影响的评估越科学，基于创新药药学研究循序渐进的一般规律，临床试验期间对于产品的关键质量属性的认知（如杂质谱研究、原料药理化特性对制剂质量和体内行为的影响等）可能存在局限性，临床试验阶段的变更研究也可能存在一定的局限性。对于某些潜在影响可能较大、有限数据难以评估其可能风险或者无法通过简单药学对比证明其前后质量一致的变更，基于风险考虑，建议将其作为重大变更，开展深入研究，累积更充分的数据。

       参考文献

       [1] www.cde.org.cn

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。