2021年4月22日，国家药品监督管理局药品审评中心官网正式声明《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》开始实施。此指导原则意在鼓励生物类似药研发，进一步规范和指导托珠单抗注射液生物类似药的临床试验设计、终点选择和等效性界值的设定。目前，我国尚未有专门的托珠单抗药物临床试验适应性设计指导原则，该指导原则的正式实施将进一步规范和提升国内托珠单抗的临床试验流程。本文梳理了指导原则中临床研究策略和方案设计要点内容并结合相关解读与大家分享。

       《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》在中国

       托珠单抗注射液原研产品分子保护的专利已到期，国内外众多制药企业纷纷加入其生物类似药的研发过程中，中国已有多家制药企业正在开展托珠单抗生物类似药的研发。根据药物临床试验登记与信息公示平台，研发企业至少包括百奥泰生物、金宇生物、海正药业、江苏荃信、丽珠单抗等。因此现阶段亟需明确和统一中国托珠单抗生物类似药临床试验要求，以填充市场扩张下的政策空白。CDE自2020年2月召开启动会，确定指导原则的基本框架和基本要求，明确撰写工作分工，历经多次专家会议讨论，形成征求意见稿。2020年5月20日上网征求意见1个月（2020年6月19日截止）。2021年4月22日CDE正式发布实施《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》。

       托珠单抗注射液在主要国家的批准情况

       2013年3月，国家药品监督管理局首次批准托珠单抗注射液（英文名：Tocilizumab Injection，商品名：Actemra，通用名：托珠单抗注射液，生产厂商：Chugai Pharma Manufacturing Co.,Ltd.）进口注册申请。目前本品已在美国、日本、欧盟以等多个国家获得批准并上市。托珠单抗在我国获批的适应症包括RA和sJIA，根据药物临床试验登记与信息公示平台的数据，托珠单抗在中国已登记了多项研究，适应症包括细胞因子突释综合征（CRS）、治疗COVID-19重症患者等，主要国家的具体批准情况如下表所示：

       临床试验设计要点新规抢先看

       01

       健康受试者药代动力学比对研究

       需要考虑的5大因素

       试验设计

• 建议采用随机、平行对照、单次给药的试验设计。
• 需结合托珠单抗生物类似药半衰期较长（稳态浓度下，每四周给药一次，4mg/kg时为11天，8mg/kg时为13天），具有免疫原性等特点。

       研究人群

       健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与参照药之间的PK差异。

       剂量及给药途径

• PK比对研究剂量为4mg/kg。
• 给药途径与参照药一致，可采用临床推荐剂量8mg/kg。

       终点指标与界值

• 主要终点指标：AUC0-∞和Cmax；AUC0-t作为次要研究终点。
• 等效性界值90%置信区间根据常规建议设定为80%-125%。

       样本量

       通常α取双侧0.1（双单侧0.05），检验效能至少为80%。

       02

       患者临床有效性比对研究

       需要考虑的5大因素

       试验设计

       以参照药为对照，进行随机、平行对照的等效性设计。

       研究人群

       建议选择最敏感的患者群体和临床终点，以便能敏感地检测到生物类似药和参照药在临床疗效是否一致。

       给药方案/剂量

       建议临床比对研究给药剂量应与参照药国内批准的给药方案保持一致（推荐剂量8mg/kg，每4周静脉滴注1次），允许根据说明书进行必要的剂量调整，允许与甲氨蝶呤或其他DMARDs联用。

       研究终点

       以第24周达到ACR20的受试者比例作为主要的疗效相似性评价指标。

       界值选择与样本量计算

       根据参照药LITHE、OPTION和TOWARD等3项临床研究荟萃的分析结果，并结合其他同品种生物类似药临床研究，建议按RD的双侧 95%置信区间等效性界值设定为±13.7%。

       01

       其他需要关注的2大问题

       安全性和免疫原性研究

       建议所有受试者均应进行免疫原性的考察，采样时间点设置应至少包括首次给药前，第4周或/和第12周，及末次给药后一个月，进而证实候选药在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间和中和抗体发生率等方面不高于参照药。同时，所涉及研究应证明生物类似药与参照药在免疫原性方面应不具有临床意义的差别。

       患者药代动力学研究

       建议在临床有效性比对研究同时考察多次给药的PK特征，以此为托珠单抗生物类似药的相似性评价提供支持。