2021年9月第三周，又被制药行业调侃为“布置家庭作业周”，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《注意缺陷多动障碍（ADHD）药物临床试验技术指导原则（试行）》、《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）》、《药物临床试验中心化监查统计指导原则（征求意见稿）》、《慢性丙型病**肝炎直接抗病毒 药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》、《药械组合医疗器械药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则（征求意见稿）》等多个指导原则。其中，《药物临床试验中心化监查统计指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，征求意见截止日期为2021年10月15日。目前国内外已发布的指导原则均未系统性地对中心化监查整体流程、中心化监查中不同情况下可使用的统计方法以及统计学考量等重要方面进行介绍与指导，该指导原则指导申办者对中心化监查的实践与应用，促进临床试验质量核查更加高效，本文为大家梳理了本指导原则中药物临床试验中心化监查统计重点内容并结合自己的解读与大家分享。

       一、临床试验过程中基于风险监查的相关政策要求

       2020年7月1日，新版《药物临床试验质量管理规范》正式落地实施，标志着中国的药品临床进入全球化时代的重要一步，同时也明确提出申办者应采用系统的、基于风险的方式对临床试验进行监查，并强调了中心化监查的重要性，因此，监管机构亟需制订相关的指南予以支持并加以规范。为规范和统一国内对适应性设计的认识，促进适应性设计的应用和理解以提高研发效率，CDE自2021年1月召开启动会，确定指导原则的基本框架和基本要求，明确撰写工作分工等，由学术界、制药工业界和监管机构代表共同组成，历经多次专家会议讨论，形成征求意见稿，2021年9月16日上网征求意见1个月（2021年10月16日截止），用以指导中心化监查设计、实施及统计方法等的应用。监查是药物临床试验进行质量控制的重要措施之一，常见的监查方式有传统的现场监查和基于风险的监查，笔者梳理了基于风险监查的相关指导原则如下表：

       二、基于风险的监查如何落地应用？

       中心化监查是由申办者或代表的各职能部门协同从远程使用累积的数据及时地对参与试验的中心进行评估。中心化监查作为现场监查的补充，还能帮助降低现场监查的频率和协助识别潜在问题数据，从而提示现场监查的重点。目前国内对中心化监查的认知、技术研究与应用上还在早期阶段。经梳理，基于风险的监查策略基本流程如下：

       1、鉴别需要监查的关键数据和流程

       申办者应前瞻性地确定临床试验中的关键数据和关键流程作为质量核心要素。非关键数据和流程的偶发错误一般不会对药物的安全性和有效性结论有太大影响。关键数据和流程与临床终点有关的一些错误，即使错误本身很微小，如果它们没有被准确执行、或未被执行、或执行不当，将损害到受试者的权益或研究结果的可靠性和完整性，也可能严重影响研究结果，关键数据和流程示例如下：

       (1)知情同意是否恰当获得；

       (2)方案入排标准在招募时的执行情况，尤其是保证受试者权益的标准；

       (3)研究药物记录和管理的流程体系；

       (4)与临床试验有效性终点相关及方案特定要求的安全性终点相关的评估流程体系（如：严重不良事件，死亡，脱落）；

       (5)与临床试验的可靠性、完整性相关的流程体系，例如，盲态保持管理等。

       2、启动基于风险的监查风险评估

       在确定关键数据和流程后，申办者应进行风险评估，以确定可能影响关键数据收集或关键流程实际实施的风险的性质、来源和潜在原因。风险评估通常包括识别风险、分析风险，然后实施风险控制（例如建立流程、确定策略，及实践反馈），风险评估应当考虑以下三个方面：

       (1)错误发生的可能性；

       (2)能检测到的错误的限度；

       (3)错误对于受试者权益保护的影响和对试验结果可靠性的影响。

       临床试验中基于风险的质量管理通常围绕以下环节展开：

       (1)通过收集信息，确定优先事项和与研究相关的风险进行风险评估；

       (2)实施风险控制，包括设定质量风险的容忍度，风险接受度;

       (3)结合前端信息，整合风险管理工具，对发现与风险相关的结果和数据及时沟通，确定所需措施。

       3、制定监查计划

       所有临床试验都可能存在数据完整性、患者安全性和方案依从性及法规合规性风险。依据质量源于设计的理念，临床运营管理中应积极主动的系统性地按照基于风险的方法进行监查，包括现场和中心化监查。申办者应依据风险评估结果制定监查计划，中心化监查计划应首先依据方案明确 CtQs（质量核心要素）和风险指标（应在数据库上线前完成），同时也需设定相应的项目层级 QTL（质量风险的容忍度）和中心层面的阈值。设定 QTL 的指标数量不宜过多，应选取与受试者权益和试验数据完整性最相关的指标。常用的指标示例如下：

       (1)入组的受试者不符合入排标准的比例；

       (2)试验药物相关的严重方案违背数量；

       (3)无法观测到主要或关键次要终点（如撤回知情或失访）的受试者比例等；

       (4)入组速率；

       (5)筛选失败率；

       (6)病例报告表完成时间；

       (7)数据质疑率；

       (8)质疑解决时间和活跃的质疑数量；

       (9)(严重)不良事件数量；

       (10)缺失或者延迟的访数量、方案违背数量等。

       三、基于风险的监查实施展望

       基于风险的监查模式关注临床研究中的关键数据和流程，在欧美等国际先进组织的强力推动下，越来越被临床试验行业认识和应用。制定监查计划时考虑风险因素，确切保护受试者、保证数据的准确完整，其提高数据可靠性和受试者安全的监查模式，有利于提升临床试验整体的质量水平。中国自2017年正式加入ICH组织，不断推动药品注册标准与国际接轨，并于2020年发布实施了新版GCP规范，增加了基于风险的监查模式等内容，将有利于提高我国药物临床试验的质量管理水平，同时也是一个巨大的挑战，对临床试验的程序提出了更高要求。

       参考文献

       [1]http://www.cde.org.cn

       [2]中国新药与临床杂志

       [3]www.cnpharm.com

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。