11月2日，Amylyx Pharmaceuticals宣布已向FDA 递交 AMX0035用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的新药申请。

       肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称渐冻人症，是一种慢性进行性疾病，常累及上运动神经元（大脑，脑干、脊髓）、下运动神经元（颅神经核，脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉，临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。ALS一般进展迅速，患者通常在3到5年内出现呼吸肌麻痹而死亡。

       据估计，ALS全球发病率约为十万分之二。大约5%-10%的ALS病例与遗传有关，但ALS病因至今不明，可能涉及遗传和环境因素。据不完全统计，目前FDA已经批准款了4治疗ALS的药物（详见下表），但这些药物仅能延缓ALS病情进展，无法彻底治愈ALS。

       其中利鲁唑被认为通过降低谷氨酸的水平来减少运动神经元的损伤，谷氨酸在神经细胞和运动神经元之间传递信息。临床试验表明，利鲁唑可延长数月的存活时间。而Radicava的活性药物成分edaravone（依达拉奉）是一种自由基清除剂，可抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。其抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持，潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。

       AMX0035是钠苯丁酸钠(PB)和去氧胆酸(TUDCA)两个小分子化合物的组合药物。在实验模型中，PB和TUDCA可减轻内源性内质网应激和线粒体功能异常，从而减少神经元死亡。Amylyx在临床前研究中证明PB和TUDCA在治疗ALS时具有协同作用，两种药物共同治疗的疗效优于单一药物治疗。2017年9月，FDA授予该药治疗ALS的孤儿药资格。

       此次AMX0035 NDA的递交是基于临床研究CENTAUR的数据。该研究是一项多中心、随机、双盲临床试验，包括24周的安慰剂对照阶段和开放标签的随访阶段，主要终点指标是24周时ALSFRS-R（ALS功能评分量表）评分较基线的下降率。研究共入组137名ALS患者，患者按2:1比例随机分配至AMX0035组或安慰剂组。

       结果显示：24周时，AMX035组患者的平均ALSFRS-S评分为29.06，安慰剂组为26.73，相差2.33分。与基线相比，在24 周的随访结束时，AMX0035 组的得分高2.92 分。此外，三年随访结果显示，AMX0035与安慰剂相比延长了患者中位总生存期(25个月vs 18.5个月)，将患者死亡风险降低44%。

       近年来，随着国内外企业对罕见病药物市场的重视，目前还有多款在研ALS药物，如Alexion公司的Ultomiris（ravulizumab）、Orphazyme公司的arimoclomol、AB Science公司的masitinib、MediciNova公司的MN-166（ibudilast，异丁司特）和Herantis公司的重组人类大脑多巴胺神经营养因子（CDNF）等。

       Ultomiris是首 个被批准的长效C5补体抑制剂，通过抑制补体级联反应终端部分的C5蛋白发挥作用。补体级联反应是免疫系统的一部分，其不受控激活在严重的罕见病和超级罕见病中发挥了重要作用。2020年1月，Alexion公司宣布启动Ultomiris（ravulizumab）治疗ALS的关键性3期研究。

       arimoclomol是一种小分子热休克应激反应诱导剂，通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，可放大热休克蛋白（HSP）的产生。HSP能帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统——溶酶体（lysosomes），将这些蛋白回收，使其不再形成有**的聚积物，这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积，而这些蛋白质聚积物可能是导致多种疾病和症状的原因。2019年7月，arimoclomol治疗ALS的3期临床研究提前完成患者入组。此外，该药还被开发用于治疗散发性包涵体肌炎（sIBM）和2种溶酶体贮积症（尼曼-匹克病C型[NPC]和戈谢病[GD]）。

       masitinib是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制有限数量的激酶靶向肥大细胞和巨噬细胞。基于其独特的作用机制，masitinib具有开发用于肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统等多种疾病的潜力。

       MN-166（ibudilast，异丁司特）是一种首创的口服小分子磷酸二酯酶（PDE）-4和磷酸二酯酶（PDE）-10抑制剂和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）抑制剂，能够抑制促炎性细胞因子，促进神经营养因子。异丁司特在临床前和临床研究中证实具有抗神经炎症和神经保护效应。2015年12月，MN-166被FDA授予治疗ALS的快速通道资格。

       CDNF，即大脑多巴胺神经营养因子，是一种Herantis公司拥有全球专利的神经保护和神经营养蛋白质。在ALS疾病模型中，CDNF显着增加生存期并减少症状。2016年，该药被EMA授予治疗ALS的孤儿药资格。