日前，诺和诺德与Dicerna公司达成一项最终收购协议。据协议，诺和诺德将以每股 38.25 美元（合计约33 亿美元）的现金收购 Dicerna 公司的所有已发行普通股。

       其实，早在2019年11月，诺和诺德就与Dicerna 公司达成一项研究协议，利用Dicerna专有的GalXC RNAi技术平台，共同开发用于治疗肝 脏相关心脏代谢疾病的RNAi疗法。

       RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA (siRNA)通过RNA诱导沉默复合物 (RISC)而介导靶mRNA的降解。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。

       目前，全球已经批准4款RNAi疗法，详见下表。其中Onpattro是一种通过静脉注射的RNAi药物，靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）。该药通过靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。Givlaari是一款皮下注射用RNAi疗法，能够靶向降解编码氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）蛋白的mRNA。ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝 脏中ALAS1的水平，从而将具有神经**的ALA和PBG的水平降低到正常范围。Oxlumo（lumasiran）是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的RNAi疗法，该mRNA参与编码乙醇酸氧化酶（GO），而GO是一种可导致PH1缺陷的上游酶。lumasiran通过降解HAO1 mRNA，减少GO的合成，抑制草酸生成。Leqvio也是Alnylam 公司开发的一款首创降低LDL-C的siRNA药物，针对PCSK9（一种经基因验证的LDL受体代谢的蛋白质调节剂），后来The Medicines Company公司获得该药的全球独家开发和商业授权，2019年诺华通过收购The Medicines Company获得Leqvio。

       Alnylam公司在RNAi疗法市场占有绝 对领导者地位，据公司财报其已获批的三款RNAi疗法Onpattro、Givlaari和Oxlumo 2020年销售额分别为3.06亿美元、0.55亿美元和0.333百万美元。而且，Alnylam公司已先后向FDA和EMA递交其第四款RNAi疗法vutrisiran治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多发性神经病（hATTR-PN）的新药申请（NDA），FDA指定的PDUFA日期为2022年4月14日。

       自1998年发现RNAi现象到全球首 款RNAi获批历经了20年，而近几年来RNAi疗法获批数量迅速增加离不开企业间的频繁合作。据不完全统计，2018年以来全球药企围绕RNAi疗法达成了十余项合作：

       ➢2018年10月，杨森制药与Arrowhead公司就RNAi疗法在研乙肝新药 ARO-HBV签订一份开发和商业化合作协议，交易的潜在价值超过37亿美元。

       ➢2018年10月，礼来公司与Dicerna公司达成全球许可和研发合作，重点关注心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛领域潜在新药的发现、开发和推广。

       ➢2018年10月，Alexion公司和Dicerna公司合作开发RNAi疗法，用于治疗补体介导的疾病。

       ➢2019年4月，再生元与Alnylam公司签署高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。

       ➢2019年10月，罗氏与Dicerna公司达成一项研究合作与许可协议，利用Dicerna公司专有的GalXC RNAi平台技术开发治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的创新疗法。

       ➢2019年11月，诺华以约97亿美元的价格收购The Medicines Company。后者重磅产品Inclisiran有望推动诺华心血管肾新陈代谢业务的增长，成为其产品组合中销量最 大的产品之一。

       ➢2020年3月，阿斯利康宣布与Silence公司合作，发现、开发和商业化小干扰RNA（siRNA）疗法，用于治疗心血管、肾 脏、代谢和呼吸系统疾病。

       ➢2020年4月，黑石生命科学和Alnylam公司达成一项战略合作协议，黑石将提供高达20亿美元的资金来支持Alnylam开发创新RNAi疗法，治疗多种严重疾病患者。

       ➢2020年10月，武田与Arrowhead公司达成一项许可协议，共同开发ARO-AAT，交易金额最高可达10.4亿美元。

       ➢2021年6月，Arrowhead 公司与Horizon公司达成一项7亿美元合作协议，共同开发RNAi药物ARO-XDH，用于治疗痛风。

       ➢2021年7月，Alnylam公司与行业领 先的肽基药物发现公司PeptiDream达成一项许可及合作协议，发现和开发肽-siRNA偶联药物。通过这一合作，两家公司将合作选择和优化肽，通过与靶细胞上表达的受体的特异性相互作用，将小干扰RNA（siRNA）分子定向输送到多种类型细胞和组织。

       从这些交易内容来看，RNAi疗法适应症不断扩大，除了罕见病，还可开发用于治疗痛风、乙肝以及神经退行性疾病等。而且从上述交易也不难看出，Alnylam公司、Dicerna公司、Arrowhead公司在RNAi疗法领域占有领 先地位，不然不会有多家企业与其频频牵手合作开发RNAi疗法。