日前，据CDE官网，先声药业2款新药在国内获批临床，其中SIM0235是一种免疫球蛋白G1（IgG1）型人源化抗TNFR2单克隆抗体，被批准用于治疗晚期实体瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。Paxalisib 是一款具有高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂，被批准用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)。

       TNFR2：肿瘤治疗新靶点，先声药业、百济神州等积极布局

       TNFR2，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，为TNF受体超家族成员。TNFR2在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。而且，TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制性细胞，是免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。

       TNFR2抑制剂能够特异性抑制在肿瘤微环境中高表达TNFR2的Treg细胞增殖，同时特异性杀伤肿瘤细胞，用于治疗肿瘤。此外，对于PD-1耐药的和PD1敏感的模型，TNFR2单克隆抗体均有明显的抑瘤效果，有望与PD-1单抗联用治疗肿瘤。

       SIM0235,即SIM1811-03,由先声药业自主研发，能特异性识别表达在细胞表面的TNFR2，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）等在内的Fc端功能，对表达TNFR2的调节性T细胞（Treg）、骨髓来源抑制细胞等免疫抑制细胞发挥杀伤作用，同时还可以通过阻断内源性肿TNF对TNFR2的激活作用，影响TNFR2介导的免疫抑制功能及增殖，增强机体对肿瘤的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。此外，SIM0235还能够特异性识别表达在肿瘤细胞表面的TNFR2，直接杀伤肿瘤。

       临床前研究显示：SIM0235具有较高的结合特异性，可高效阻断TNFα与TNFR2结合诱导的NF-κB信号通路活化，有效抑制Treg细胞的增殖和功能，调节免疫微环境。在体外ADCC以及ADCP评价中，SIM0235显示出对TNFR2阳性细胞的杀伤作用。此外，在体内药效模型中，SIM0235在多种模型中均有显著的抗肿瘤作用，且与抗PD-L1抗体有显著的联用效果。

       此外，目前国内百济神州、维立志博、阿诺医药也在布局抗TNFR2单抗市场。其中百济神州于2021年2月从Boston Immune（BITT）引入BITR2101，目前该药处于临床前试验阶段，双方计划启动多项I期临床试验，评估BITR2101，包括联合百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的组合用药研究。维立志博自主研发的LBL-019是一种高亲和力抗TNFR2人源化单抗，目前已在国内申报临床。临床前研究显示：LBL-019可显著促进效应T细胞的活化和增殖，在小鼠肿瘤模型中，单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。）阿诺生物的AN3025是一种新型人源化IgG1 TNFR2抗体，目前处于临床前开发阶段。据悉，该抗体以亚纳摩尔级亲和力结合人体细胞TNFR2的胞外域，并阻止其配体TNF结合TNFR2。已公布的临床前研究结果显示：AN3025抗体在结合人体TNFR2方面显示出极高的亲和力，可以阻断TNFR2与TNF的相互作用。而且，该抗体在Treg/Teff共培养试验中对干扰素-γ(IFN-γ)的产生表现出一定的促进作用，并在hTNFR2小鼠模型单独给药试验中显著抑制了MC38肿瘤的生长。

       Paxalisib：国内首 款针对胶质母细胞瘤的PI3K抑制剂

       Paxalisib是先声药业于今年3月从Kazia公司引进的一款具有高效血脑屏障穿透性的 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂，曾先后被FDA授予治疗胶质母细胞瘤（GBM）的孤儿药资格和快速通道资格，且被FDA授予治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤 (DIPG) 的罕见儿科疾病认定和孤儿药资格认定。该药最初由罗氏研发，2016年转让给Novagen 公司（Kazia 前身），目前该药在国外处于3期临床。

       2020年11月美国神经肿瘤学会（SNO）年会上公布的2期临床研究中期数据显示：Paxalisib用于MGMT非甲基化的新发GBM患者，中位生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）分别为17.5个月和8.4个月，与现有标准治疗的文献数据的12.7个月和5.3个月相比，有显著提升。

       PI3K，即磷脂酰肌醇-3-激酶，其信号通路是细胞的中央控制机制之一，超过85％的胶质母细胞瘤病例中存在 PI3K 通路异常。目前，国内至少有30款在研PI3K抑制剂，但多被开发用于治疗滤泡型淋巴瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤等。先声药业引进的Paxalisib在国内被开发用于治疗GBM，有望凭借差异化竞争在PI3K抑制剂领域占有一席之地。

       此外，近几年先声药业先后从其他药企引进了多款差异化竞争新药，例如2019年11月从 Aeromics 公司引进小分子水通道蛋白 4（AQP4）抑制剂SIM1910-09 (SIM-307),2020年8月从G1 Therapeutics引进的CDK4/6抑制剂曲拉西利（Trilaciclib），今年11月从中国科学院上海药物研究所引进3CL蛋白酶抑制剂SIM0417。其中曲拉西利与其他治疗肿瘤的CDK4/6抑制剂不同，已被FDA批准用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类╱依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制，近日该药已在国内报产。