12月8日， Reata Pharmaceuticals宣布FDA心血管和肾 脏药物咨询委员以13：0的投票结果反对批准其bardoxolone用于治疗Alport综合症相关慢性肾 脏疾病（CKD），这是因为委员会对公司提供的证明bardoxolone能有效减缓 Alport 综合征所致CKD 进展，且益处大于风险的证据表示怀疑。

       Bardoxolone（bardoxolone methyl）是一种口服Nrf2激活剂（Nrf2是一种转录因子，通过诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路，促进炎症的消退），曾被FDA授予治疗Alport综合征、常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和肺动脉高压（PAH）的孤儿药资格（ODD）。

       2021年4月，FDA受理bardoxolone 用于治疗Alport综合症相关CKD的新药申请（NDA），PDUFA日期为2022年2月25日。bardoxolone的NDA是基于国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期研究CARDINAL的结果。该研究共招募157名由Alport综合征引起的CKD患者，研究中患者按1:1的比例随机分配，接受每日1次口服bardoxolone或安慰剂。研究第2年的主要终点是治疗100周后估算的肾小球滤过率（eGFR）较基线水平的变化。关键次要终点是第104周（治疗第2年最后一次给药后4周）时eGFR与基线水平的变化。

       结果显示：在第100周和第104周，与安慰剂相比，bardoxolone治疗组患者通过eGFR观察到肾功能有统计学上的显着改善。而且bardoxolone耐受性良好，其安全性与先前试验中观察到的相似。所报告的不良事件（AE）一般为轻度至中度，与安慰剂治疗的患者相比，bardoxolone治疗的患者中最常见的不良事件是肌肉痉挛和转氨酶升高。

       然而，委员会对该3期研究的研究方法和数据表示怀疑，要求Reata Pharmaceuticals解释为什么eGFR作为研究主要终点，并认为其他研究终点能提供更多的信息。

       匹兹堡大学VA医院肾 脏科主任、委员会小组成员Paul Palevsky也表示，尽管他希望尽快批准一种改善Alport综合症相关CKD的药物，但还是非常担心提供的数据不符合延缓肾病终末期的标准。

       Alport综合征，又称眼-耳-肾综合征，是遗传性肾炎中最常见的一种，是因编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原α链的基因突变所导致的肾 脏受损为主的疾病，目前还没有批准任何疗法。bardoxolone遭到委员会反对，不知是否会影响FDA的决定。不过Reata Pharmaceuticals 表示将继续与FDA密切合作，以提供更多信息和数据，直至PDUFA日期。

       此外，值得一提的是，bardoxolone的开发相当波折。2010年艾伯维以4.5亿美元的价格获得该药在美国以外地区的开发和销售权，当时艾伯维还是雅培的一员，然而2012年bardoxolone治疗慢性肾病和2型糖尿病的3期临床研究BEACON因安全性问题终止，2016年艾伯维退出肺动脉高压适应症的开发，2019年两家公司终止了这项9年的合作。此外，Reata Pharmaceuticals还于2009年将bardoxolone在中国、日本、韩国及东南亚地区的开发权益独家授权给协和发酵麒麟，目前该药已于2021年1月和2018年5月在日本开启ADPKD和糖尿病肾病（DKD）两项适应症的3期临床研究。

       然而，业界非常看好bardoxolone，曾被列入医药市场调研机构EvaluatePharma今年初发布的《2021年度最值得期待的10款上市新药名单》，预测其2024年销售额有望达到11.2亿美元，2026年增长至25亿美元。但照目前的情况，bardoxolone的前景着实有点让人担忧，能否顺利获批上市还是未知。