12月17日，bluebird bio宣布FDA已受理elivaldogene autotemcel用于治疗18岁以下脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)患者的BLA，同时授予该申请优先审查资格，PDUFA日期为2022年6月17日。

       肾上腺脑白质营养不良（ALD），又称X-连锁隐性遗传的Schilder病，主要影响男性，是由于X染色体长臂上的ABCD1基因缺陷，导致患者细胞中的过氧化物酶小体异常，无法代谢饱和极长链脂肪酸（VLCFA），使其堆积在大脑白质和肾上腺皮质和血浆中，侵害脑神经系统的保护层——髓鞘质，妨碍神经传导作用，肾上腺功能减退。脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)是ALD中最严重的一种，大约40%的ALD男童患者会发展为CALD，据统计全球大约每21000名男性新生儿中就有1名被诊断为CALD。CALD是一种罕见的神经退行性疾病，症状通常发生于儿童时期（中位年龄为7岁），可迅速导致进行性、不可逆的神经功能丧失和死亡。

       目前，CALD唯一的治疗选择是同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）。allo-HSCT对于早期CALD患者有效，但却存在移植失败、移植物抗宿主病（GvHD）和机会性感染等潜在的并发症。

       elivaldogene autotemcel利用 Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内产生ALD蛋白，从而促进VLCFAs的分解。2021年7月，该药在欧洲被批准用于治疗年龄在18岁以下，携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用的早期CALD患者，商品名为Skysona。

       Skysona在欧洲获批是基于关键性2/3期临床研究ALD-102的数据。该研究主要疗效终点是无主要功能障碍（MFD）生存期，90%（n=27/30）的患者达到第24个月无MFD的生存终点，且大多数患者的神经功能得以维持。

       此外，3期ALD-104试验也正在进行中。所有完成ALD-102的患者，以及未来完成ALD-104的患者都将入组一项名为LTF-304的长期随访研究。在长期随访中，Lenti-D显示出对无MFD生存期的持久影响。大多数患者（n=26/27，96.3%）存活，并在研究末次随访期间维持无MFD状态，中位随访时间为3.2年（38.6个月，13.4-82.7个月）。

       此次elivaldogene autotemcel在美国的BLA也是基于上述数据。不过，今年8月，bluebird bio在Q2财报中提到，FDA再次暂停了elivaldogene autotemcel用于CALD的3期临床研究。一份骨髓增生异常综合征(MDS)疑似意外严重不良反应(SUSAR)的报告显示，其使用的载体慢病毒Lenti-D的特定设计特征，可能是受试者患上MDS的促成因素。但仍期待未来elivaldogene autotemcel可以顺利在美国获批。

       除了elivaldogene autotemcel，bluebird bio另外一款基因疗法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）也已获批上市。Zynteglo是一款使用BB305慢病毒载体(LVV)制造的一次性基因疗法，BB305LVV是第三代自灭活LVV，包含一个细胞（非病毒）调控元件，仅在红细胞谱系（RBC及其前体）中驱动基因表达。2019年6月，该药被EC有条件批准用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。在美国，FDA于上个月受理Zynteglo用于治疗β- 地中海贫血症的BLA，并授予该申请优先审查资格，PDUFA日期为 2022年5月20日。Zynteglo也是一种天价药物，据悉其最新价格大约180万美元，是继诺华脊髓性肌萎缩症基因疗法Zolgensma之后全球第二贵药物。

       值得一提的是，Zynteglo进展并不顺利，由于试验中出现了急性髓细胞白血病(AML)的疑似意外严重不良反应,今年2月，bluebird bio宣布暂停1/2期研究HGB-206和3期研究HGB-210，并调查患者出现 AML 的原因，以确定是否与生产中使用的BB305慢病毒载体有关，同时终止Zynteglo的上市销售。3月份，Bluebird Bio宣布经数据分析其慢病毒载体BB305不太可能是AML的病因。但直到7月，Zynteglo才重新恢复在市销售。

       此外，bluebird bio还有一款治疗镰状细胞病的基因疗法——lovo-cel。该疗法也是一款使用LVV的慢病毒基因疗法，前身与beti-cel相同，均为候选产品LentiGlobin，其验证性临床研究HGB-210已经达到3期阶段。该疗法治疗镰状细胞病1/2期研究HGB-206的C组最新数据显示：C组35名受试患者接受lovo-cel治疗后，所有患者的中位总血红蛋白较基线时的8.5g/dL上升，达到大于11g/dL。所有患者的镰状血红蛋白（HbS）占总血红蛋白的比例低于60%，基因治疗衍生的非镰状血红蛋白（HbA-T87Q）至少占比40%。同时，C组中患者的溶血标志物接近正常水平。安全性方面，研究者暂未报告任何移植物抗宿主病 (GvHD)、移植物失败、可复制慢病毒或载体介导的插入性肿瘤等严重不良事件。