1月4日，CDE官网显示和记黄埔医药（上海）有限公司的「HMPL-523乙酸盐片」拟纳入突破性治疗品种，针对单药治疗既往至少接受过一种抗ITP标准药物[仅包括糖皮质激素、免疫球蛋白和艾曲泊帕（或相同机制药物）中的一种]治疗无效或在治疗后复发的成人原发慢性ITP患者。

       ITP，即原发免疫性血小板减少症，以往称特发性血小板减少性紫癜，是一种以体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏和巨核细胞成熟障碍为特征的获得性出血性疾病，常见的临床表现为皮肤黏膜出血、月经过多，甚至内脏或颅内出血，可危及生命。ITP可在各个年龄阶段发病，一般儿童多为急性型，成人多为慢性型。据统计，成人ITP的发病率为每年3.3/100 000，患病率为9.5/100 000。目前ITP的治疗方法包括类固醇、血细胞生成促进剂（TPO受体激动剂）和脾切除术，但并非所有患者都能够采用现有的疗法得到充分的治疗，目前该领域仍存在尚未满足的需求。

       HMPL-523是一种新型高选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，被开发用于治疗肿瘤和免疫性疾病。在2021年ASH年会上公布的HMPL-523治疗成人ITP的随机双盲、安慰剂对照1b期研究结果显示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客观缓解率（ORR）高达80%，持续缓解率达40%。安全性方面，剂量递增阶段100-400mg队列均未发生剂量限制性**，HMPL-523最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为肝酶升高，均为1级。正是基于该1b期研究结果，HMPL-523拟纳入突破性治疗品种。

       Syk和ZAP-70同属一个PTK家族，广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞中。Syk磷酸化被激活后，进一步磷酸化多个下游及相关信号通路，如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纤维肉瘤激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T细胞的Ca2+-核因子（NFAT）信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核转录因子-κB（NF-κB）信号通路；调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。

       目前全球首 款Syk抑制剂已经出线，即Rigel pharmaceuticals公司的Fostamatinib（商品名：Tavalisse）。Tavalisse是目前首 个且唯一获批的口服Syk抑制剂，2018年4月被FDA批准用于治疗对之前治疗疗效不佳的慢性成人ITP患者。该药由Rigel pharmaceuticals公司开发，2018年10月Kissei Pharmaceutical获得该药在日本、大中华区和韩国的开发和商业化权利。2021年8月，创响生物又从Kissei Pharmaceutical公司获得Fostamatinib在中国大陆、中国香港特别行政区和中国澳门特别行政区的独家开发和商业化权利。去年12月，Kissei Pharmaceutical宣布该药在日本开展的3期临床研究取得阳性阳性顶线结果：Tavalisse治疗组实现稳定血小板应答的患者比例显著高于安慰剂组，且研究者未发现新的或异常的安全性问题。

       此外，目前全球还有多款在研Syk抑制剂，详见下表。

       • SYHX1901是双靶点抑制剂，对JAK和SyK激酶各亚型均有较强的抑制活性，在自身免疫相关性疾病方面具有广谱开发潜力。临床前研究显示，SYHX1901药效靶点选择性高，可显著改善SLE皮肤病变，降低关节炎指数评分，具有优异的体内外活性和良好的安全性。

       • OT-202是欧康维视研发的一款用于干眼症的创新局部靶向疗法，作用靶点为Syk，通过抑制Syk激酶活性，达到抗炎的作用。在豚鼠免疫型干眼模型和小鼠东莨菪碱干眼模型中展示了显著的治疗效果和抗炎作用，毒理学研究中显示其在动物体内耐受良好。

       • entospletinib是吉利德2010年收购CGI Pharmaceuticals获得的一款Syk抑制剂，被开发用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病。2020年7月，Kronos Bio与吉利的达成一项协议，获得吉利德的Syk抑制剂资产组合（包括entospletinib和lanraplenib）。

       纵观目前在研Syk抑制剂，和黄医药的HMPL-523进展相对较快，期待其可以早日获批上市，给ITP患者提供新选择。