日前，苏州君境生物医药科技有限公司1类新药「WJ01075片」在国内获得临床试验默示许可，适应症为：晚期恶性肿瘤。

       WJ1075是微境生物研发的一款XPO1抑制剂。2020年9月，君实生物与微境生物共同投资成立君境生物，主要开发微境生物授权给君实生物的4款小分子药物，即WJ1024/WJ1075（以君实生物最终选定的其中之一为准）、WJ05129、APL1898和WJ13404。

       XPO1，即核输出蛋白1，又叫染色体区域稳定蛋白1（CRM1），属于核转运蛋白的importin-β超家族，能将至少221种含核输出信号（NES）的蛋白质（如p53、RB1和p27）和一部分细胞核RNA排出到细胞质，在维持细胞内稳态中起着至关重要的作用。

       研究发现，XPO1 在骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、脑胶质母细胞瘤、骨肉瘤、胰 腺癌、宫颈癌和胃癌等多种恶性肿瘤中过表达，通过转运多种抑癌转录因子和促癌基因 mRNA 的出核，从而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。抑制 XPO1 可以恢复肿瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表达，进而治疗肿瘤。

       目前，全球仅批准一款 XPO1 抑制剂，即Karyopharm Therapeutics的selinexor（ATG-010，塞利尼索）。该药是一款首创的口服选择性核输出抑制剂，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

       在美国，selinexor于2019年7月被FDA批准联合低剂量地塞米松用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤，商品名为Xpovio。随后，Xpovio又被FDA批准单药治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（2020.06），以及联合治疗既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤（2020.12）。

       在欧洲，selinexor于2021年3月被EMA批准联合地塞米松，用于治疗既往接受过至少4种疗法且其疾病对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、2种免疫抑制剂(IMiD)、1种抗CD38单克隆抗体难治、接受最后一种疗法时疾病进展的复发和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者，商品名为Nexpovio。

       在国内，德琪医药于2018年5月将selinexor引进国内。2021年12月，selinexor被NMPA批准联合地塞米松，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤。

       此外，目前国内还有几款在研XPO1 抑制剂，详见下表。其中ATG-016和ATG-527均由Karyopharm Therapeutics研发，后被德琪医药引进。

       ➢ ATG-016是一款口服高选择性下一代XPO1抑制剂，较第一代selinexor具有更好的药理特性和较低的血脑屏障渗透性，从而实现更高频次的给药以及更高的耐受剂量，在治疗晚期实体瘤和血液瘤的I期临床试验中已显示出初步的抗肿瘤活性。临床前数据显示，ATG-016对于由EBV和HPV等病毒诱发的肿瘤的生长具有抑制效应。

       ➢ ATG-527是一款新型SINE化合物，可有效抑制犬肿瘤细胞系出核蛋白XPO1，也可降低病毒的复制水平。目前，该药正在进行EBV（人类疱疹病毒第四型）、RSV（呼吸道合胞病毒）感染、CMV（巨细胞病毒）感染及SLE（系统性红斑狼疮）等相关疾病的临床研究。

       ➢ WJ01024(JS110)是一种核输出蛋白XPO1的小分子抑制剂，拟用于治疗晚期肿瘤。临床前研究结果表明，JS110 特异性阻断 XPO1 蛋白功能，抑制包括 p53 在内多种抑癌蛋白出核，加强抑癌蛋白功能。JS110 体外抑制多种肿瘤细胞生长，诱发肿瘤细胞死亡。在肿瘤动物模型中，JS110 单药或者联用可抑制多种血液和实体肿瘤生长。2021年8月，该药在国内启动首次启动临床试验。

       而且，国外还有几款在研XPO1抑制剂，如渤健的BIIB-100、Stemline Therapeutics的SL-801。其中BIIB-100被开发用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），目前处于Ⅰ期临床。SL-801是一款可逆的口服XPO1抑制剂，具有CRM1降解和抗肿瘤活性，其与XPO1结合的可逆性有望降低药物副作用，并提升治疗指数，目前处于Ⅰ期临床，适应症为实体瘤。

       整体来看，目前XPO1抑制剂在研项目并不多，但应用范围比较广，除了肿瘤，还可以用于治疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病。期待随着企业的努力，未来可以有更多的XPO1抑制剂获批问世，造福广大患者。