肾性贫血是慢性肾 脏病（CKD）的常见并发症，也是慢性肾 脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素。最新数据显示：我国慢性肾 脏病发病率高达10.8%，患者人数超1亿，其中透析人群70余万，透析患者贫血患病率高达98.24%。肾性贫血的发病机制复杂，但核心是促红细胞生成素（EPO）绝 对或相对生成不足。

       目前，肾性贫血的标准治疗方法为促红细胞生成素（EPO激素）替代，阿法依伯汀等红细胞生成刺激剂（ESA）并加静脉铁剂，以提高患者血红蛋白(Hb)含量。但这种疗法需要皮下注射，往往患者依从性较差，而且存在许多副作用，如引发功能性铁缺乏症以及暴露于过高促红细胞生成素水平而引发不良心血管反应。

       近年来，HIF-PHIs的出现为肾性贫血患者提供了一种新选择。低氧诱导因子(HIF)是一种异二聚体转录因子，由一个氧高度敏感因子HIF-α和HIF-β组成。常氧条件或机体受到损伤时，HIF-α可以被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，导致其快速被林希因子VHL识别并被泛素化降解。而在缺氧条件下，HIF-α和HIF-β二聚化进一步激活转录因子p300, 并与缺氧反应元件HRE结合，从而调控多种基因表达，如红细胞生成, 线粒体代谢和血管生成等。

       研究发现，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可以通过抑制PHD稳定HIF-α，从而激活一系列靶基因的转录，包括促红细胞生成素（EPO）以及促进铁吸收和利用等一系列相关基因，达到综合调控红细胞生成的目的。

       目前，全球已经批准6款HIF-PHIs，详见下表。值得一提的是，全球首 款HIF-PHI——罗沙司他是在我国诞生，但日本却是批准HIF-PHIs数量最多的国家，而美国还未批准任何一款HIF-PHI。

       ● roxadustat是全球批准的首 个HIF-PHI，2018年12月被NMPA批准用于慢性肾 脏病（CKD）透析患者的贫血治疗，2019年8月又被NMPA批准用于非透析依赖性慢性肾病的贫血治疗。此外，roxadustat还被开发用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）相关贫血和化疗诱导性贫血（CIA），2021年8月其治疗CIA的2期临床研究WHITNEY取得阳性顶线结果。roxadustat由珐博进发现，与阿斯利康合作在美国、中国和其他市场开发，与安斯泰来合作在日本、欧盟开发。据公司财报，2021年该药在中国市场的销售额为1.861亿美元。

       ● vadadustat是一种口服HIF-PHI，旨在模拟海拔高度对氧气供应的生理影响，2020年6月在日本被批准用于治疗成人透析依赖性和非透析依赖性CKD相关贫血。不过2020年9月，Akebia Therapeutics宣布比较该药与安进darbepoetin alfa（Aranesp）治疗成人CKD的一项III期临床试验PRO2TECT（包括Correction和Conversion两项研究）达到主要的疗效终点，却错失安全终点——与Aranesp相比，vadadustat发生主要不良心血管事件（MACE）首次出现时长，没能达到非劣性。2016年12月，大冢制药与Akebia Therapeutics就该药签署合作与许可协议。

       ● daprodustat是一种新型HIF-PHI，能够短暂稳定并激活 HIF 转录因子，启动适应性转录反应，从而在含氧量正常的条件下，模拟了在人体低氧环境下才发生的促红细胞的生成反应，包括产生内源性促红细胞生成素以及通过减少铁调素进行铁动员，最终诱导红细胞生成，改善贫血。2020年6月，该药在日本被批准用于治疗CKD相关贫血。2021年7月，GSK宣布评估其治疗由CKD导致肾性贫血的3期ASCEND项目5项临床研究取得阳性顶线结果，daprodustat在每一项研究中都达到主要疗效终点：在未经治疗的CKD贫血患者中改善了血红蛋白（Hgb）水平、在接受促红细胞生成素刺激剂（ESA）治疗的CKD贫血患者中维持了Hgb水平。此外，针对非透析患者（ASCEND-ND）和透析患者（ASCEND-D）的2项关键心血管结局研究表明：与ESA相比，daprodustat在共同主要终点——主要不良心血管事件（MACE）风险方面显示出非劣效性。daprodustat由葛兰素史克（GSK）开发，2018年11月，协和发酵麒麟与GSK就该药在日本市场的商业化签署战略合作协议。

       ● enarodustat（恩那司他）由Japan Tobacco开发，2019年12月信立泰与Japan Tobacco签订协议，获得该药相关知识产权、技术信息于中国市场，在肾性贫血适应证领域的独家许可使用权。2020年9月，该药在日本被批准用于治疗CKD相关贫血。今年1月，恩那司他在国内的上市申请获CDE受理，相关受理号为CYHS2102354、355、356。

       ● molidustat由拜耳开发，2021年1月在日本被批准CKD相关贫血，成为全球批准的第五款HIF-PHI抑制剂。

       ● Oxemia（德度司他）是一种创新型口服HIF-PHI，2022年3月获印度药品控制总署（DCGI）批准，成为印度同类首 个口服治疗CKD贫血的药物。该药由Cadila Healthcare Limited研发，康哲药业拥有其在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾的独家许可权利。目前，康哲药业已通过技术转移完成德度司他片试验制剂的本地化生产，2022年1月，完成中国 III 期桥接试验首例受试者给药。

       此外，目前全球还有多款在研HIF-PHIs，详见下表。其中BGE-117是BioAge Labs首 个处于临床阶段的候选药物，通过激活 HIF-1目标基因来治疗多种衰老疾病。HEC53856是广东东阳光药业研发的一款HIF-PHI，拟用于治疗CKD相关贫血，包括透析和非透析病人。DDO-3055最初由中国药科大学开发，通过抑制PHD酶提高HIF-α的含量，从而增加EPO的生成与分泌，促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，用于治疗和预防贫血症以及缺血性疾病。其专利显示，DDO-3055具有较强的脯氨酰羟化酶2、3的抑制活性，比罗沙司他活性好。

       作为肾性贫血治疗的主力，以ESAs加静脉铁剂的EPO替代疗法，仅国内市场就超过百亿元，全球市场早在2015年就达到150亿美元，且上升趋势明显。HIF-PHIs通过口服给药，可避免与注射相关的疼痛和不适，而且生产成本也低于 ESAs，预计随着新产品的上市以及市场渗透率的增加，HIF-PHIs有望逐步侵蚀EPO市场。