• 产品
  • 供应商
  • CAS号
  • 采购
  • 资讯
  • 会展活动

热搜关键词: 贴标签机 药物在线 林可霉素 盐酸莫西沙星 头孢他啶 >>

您的位置:首页 >> 资讯 >> 主编视角 >> 多款TLR9激动剂折戟,再生元坚做“逆行者”

多款TLR9激动剂折戟,再生元坚做“逆行者”

https://www.cphi.cn   2022-05-11 13:07 来源:CPhI制药在线 作者:忆

2022年再生元打破了其零收购记录,4月中旬以每股10.50美元的价格全现金收购临床阶段生物技术公司Checkmate Pharmaceuticals。而且,这笔交易也是再生元2018年以来5000万美元以上交易中溢价最大的一笔。

再生元坚做“逆行者”

       2022年再生元打破了其零收购记录,4月中旬以每股10.50美元的价格全现金收购临床阶段生物技术公司Checkmate Pharmaceuticals。而且,这笔交易也是再生元2018年以来5000万美元以上交易中溢价最大的一笔。

       再生元之所以如此大手笔,主要是为了进一步丰富其免疫肿瘤产品管线。Checkmate Pharmaceuticals是一家专注于开发新型癌症免疫疗法的临床阶段生物制药公司,其核心产品Vidutolimod是一款新一代 Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂,被开发通过与其他药物联合治疗黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和头颈癌。

       值得一提的是,Vidutolimod是一种不具传染性,携带CpG-A DNA序列的病毒样颗粒(VLP)。首先,VLP激活的免疫应答导致抗体的产生,并通过被称为FcR的受体将VLP递送至浆细胞样树突状细胞(pDC)和其他免疫细胞中。这为pDC提供了一个初始的刺激信号,并将CpG-A带到pDC内,让它们可以与TLR9相互作用。其次,CpG-A刺激TLR9,诱导pDC释放比其他先天性免疫激活剂更高水平的IFN-α和其他I型干扰素,从而产生更强的抗肿瘤T细胞应答。通过两种互补的机制发挥作用,Vidutolimod具有驱动强力抗肿瘤T细胞应答的独特能力。

       2020年肿瘤免疫治疗协会(SITC)年会公布的CMP-001-001研究数据显示:Vidutolimod(CMP-001)肿瘤内注射与pembrolizumab组合可逆转晚期黑素瘤患者的PD-1抑制剂耐药性,并引起持久的全身反应。

       Vidutolimod是TLR9激动剂中的幸运儿,此前已有多款药物折戟。TLR9是一种能够激活先天性免疫反应的受体,存在于髓系细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)等免疫细胞的核内体中,可识别细菌或病毒双链DNA(dsDNA)中的连续CpG核苷酸序列,激活B细胞和抗原呈递细胞(APC)的免疫刺激特性。

       TLR9激动剂可直接诱导浆细胞样树突细胞的活化和成熟,并增强B细胞分化为分泌抗体的浆细胞,有望被开发用于治疗实体瘤和恶性血液肿瘤。

       除了Vidutolimod,全球还有几款在研TLR9激动剂,详见下表。

全球部分TLR9激动剂

       ►SD-101是一种类CpG-C寡脱氧核苷酸,可以刺激TLR9,并通过TLR9途径进一步刺激固有免疫系统,刺激IFN-α和IL-12的产生、浆细胞样树突细胞的功能成熟以及细胞**抗体的产生,增强对肿瘤的获得性免疫反应。该药联合低剂量放射治疗未经治的惰性淋巴瘤患者瘤的多中心1/2期临床试验结果显示:29名可评估的患者在接受该联合疗法后,几乎所有患者治疗部位的肿瘤都发生了缩小,且未发生与治疗相关的4级或严重不良事件。而且,SD-101联合PD-1抗体Keytruda(Pembrolizumab)治疗肿瘤不可切除或转移性恶性黑色素瘤的1b期多中心临床研究结果显示:22名患者接受该组合治疗,耐受性良好。2020年8月,TriSalus通过收购Dynavax公司将SD-101纳入囊中。

       ►Tilsotolimod是Idera公司开发的一种在研TLR9激动剂,被开发联合免疫检抑制剂治疗多种实体瘤,其中针对黑毒素瘤适应症曾FDA已授予快速通道资格和孤儿药资格。去年3月,Idera 公司宣布该药联合CTLA4抗体伊匹木单抗治疗PD-1难治性晚期黑色素瘤的关键注册性3期临床研究ILLUMINATE-301未达到ORR的主要终点。

       ►SBT6050是Silverback公司依托其ImmunoTACTM技术平台开发的一款由TLR8激动剂、抗HER2单抗组成的ADC。2021年ESCO上公布的1/1b期临床中期数据结果显示:在14例可评估患者中,1例PR,3例SD,10例PD,总响应率ORR仅7%。受此影响,Silverback公司股价暴跌。今年3月,公司宣布终止SBT6050和SBT6290的研发。

       此外,绿叶生命科学集团旗下子公司吉迈生物研发出了水凝胶封装TLR9激动剂。临床前研究显示:与多剂量无水凝胶封装TLR9激动剂相比,单剂量的水凝胶封装TLR9具有相似的肿瘤生长抑制作用,且无**。

       总部位于加州的Tallac Therapeutics也在积极布局TLR9激动剂市场,已经设计出了T-CpG分子。T-CpG分子含有单体人工合成的CpG寡脱氧核苷酸(CpG ODN,它是有效的TLR9激动剂,可以通过TLR9信号刺激抗肿瘤细胞因子的产生和免疫激活),可以作为抗体偶联分子。通过公司专有的平台,抗体中T-CpG分子偶联的位置和数量可以被精准的控制,最终通过选择合适的细胞靶点和抗体与T-CpG进行偶联,从而实现全身或局部肿瘤微环境中特异性免疫细胞群的激活,用于治疗多种实体瘤。

       除了用于治疗肿瘤,TLR9激动剂还可以用于治疗炎症性疾病以及作为免疫佐剂。2021年11月,InDex公司的TLR9激动剂cobitolimod进入3期临床,治疗中重度左侧溃疡性结肠炎(UC)。据悉,该药是一种寡聚脱氧核糖核苷酸,可在大肠局部提供抗炎作用,诱导黏膜愈合,减轻UC的临床症状。已公布的研究数据表明:cobitolimod对中重度UC最相关的多个终点均表现出统计学上的显著改善,这些终点包括关键的临床症状,如便血、大便次数、黏膜愈合,同时表现出非常好的安全性。

       上述提到的Dynavax公司是一家基于TLR生物学原理,在感染、炎症性疾病和肿瘤等领域研发新型**和药物的生物制药公司。该公司的免疫佐剂是基于合成的DNA序列,通过TLR9来激活人体的固有免疫。其乙肝**HEPLISAV-B™包含乙肝表面抗原和公司独有的免疫佐剂TLR9激动剂1018。在18岁-70岁人群中的开展的临床疗效对照3期研究结果显示:相对于Engerix-B®(GSK,一种重组乙肝**),HEPLISAV-B™在18岁-70岁人群中,特别是该年龄段的糖尿病人中,有较高的血清乙肝病毒抗体转阳率。

版权所有,未经允许,不得转载。

市场动态更多 >>
主编视角更多 >>
热门标签更多

投稿合作联系方式: Kelly.Xiao@imsinoexpo.com 021-33392297

地址:上海市徐汇区虹桥路355号城开国际大厦7-8楼 200030

CPHI 网上贸易平台: CPHI.cn| Pharmasources.com| CPHI-Online.com
客服热线:  86-400 610 1188 (周一至周五 9: 00-18: 00)