近日，安进小分子PRMT5抑制剂AMG 193在国内的临床试验申请获CDE受理。而此前圣和药业的SH3765、石药集团的SYHX2001、先声药业的SCR-6920三款PRMT5抑制剂已先后在国内获批临床。

       PRMT5抑制剂是继PARP抑制剂之后，又一热门“合成致死”新药研发领域，但尚未有药物获批上市。PRMT5，即蛋白质精氨酸甲基转移酶5,是一种甲基转移酶，通过对下游靶基因的特定染色质区域进行甲基化修饰, 调控靶基因的转录并影响下游一系列生物学过程，如RNA代谢、核糖体生物合成、细胞周期调控。PRMT5被认为是一种潜在的致癌基因，在膀胱癌、三阴性乳腺癌以及淋巴瘤和髓系血液癌症等多种癌症中过度表达，并与多数癌症进展和预后差相关。

       2016年《Science》发表的两篇首次报道抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的“合成致死”效应。MTAP，即甲基硫代腺苷磷酸化酶，是甲硫氨酸和嘌呤合成补救途径中的一个关键基因，催化MTA（甲硫腺苷）生成甲硫氨酸，对维持正常细胞功能至关重要。MTAP基因的缺失造成细胞内积累MTA,而MTA会和PRMT5的底物S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）竞争，导致PRMT5活性下降。MTAP常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。PRMT5抑制剂有望成为专攻MTAP缺失癌细胞的新一代靶向药物。

       PRMT5抑制剂不仅可以单药治疗多种实体瘤，还可与多种分子靶向药及免疫检查点抑制剂联用，以协同增效。2020年Sanford Burnham Prebys医学研究所等机构发表在Science Translational Medicine杂志上的研究发现，一些在正常情况下不响应PD-1疗法的小鼠，在接受PRMT5抑制剂治疗后，存活时间更长，肿瘤变小。进一步研究发现，联合PRMT5抑制剂可以增强免疫系统攻击肿瘤的能力。

       目前，全球已出现多款在研PRMT5抑制剂（详见下表），最快的处于2期临床，这些药物适应症覆盖实体瘤、淋巴瘤和血液瘤。我国圣和药业、先声药业、石药集团等企业也积极布局该领域。

       ► GSK3326595是第一代PRMT5抑制剂，进展最快，但可能由于对肿瘤细胞和正常细胞没有体现选择性，该类产品在临床研究中不同程度的出现了3级或4级不良事件。2022年，葛兰素史克在公布2021年业绩时，透露与Epizyme的合作终止，归还GSK3326595和PRMT1抑制剂GSK3368715两款药物的全球权益。

       ► SH3765是圣和药业自主研发、具有全球自主知识产权的PRMT5小分子抑制剂。体外酶活性抑制试验、细胞活力抑制试验以及基于人淋巴瘤细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞的小鼠体内异种移植瘤动物模型的药效评价试验初步验证该药的抗肿瘤活性。

       ► SCR-6920由先声自主研发，对PRMT5活性抑制有高度选择性和效力，在体外展现出对多种血液瘤和实体瘤细胞的增殖抑制活性，且单药能显著抑制多个小鼠CDX模型中的肿瘤生长。药代动力学研究显示，SCR-6920倾向于分布在肿瘤内，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，这意味着SCR-6920在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，可以最大 程 度降低靶点相关的血液**。

       ► TNG-908由Tango Therapeutics开发，2022年1月在美国获批IND。临床前研究显示，TNG-908 对 MTAP 缺失的肿瘤具有很强的选择性，在体外和体内具有强大的抗肿瘤作用。

       ► SYHX2001是一款高选择性PRMT5抑制剂，可单药或联合其他药物用于治疗多种肿瘤。临床前研究显示，SYHX2001对急性髓性白血病、胰 腺癌、黑色素瘤和腺样囊性癌均有显著药效，同时具有良好的安全性和药代动力学特点。

       ► MRTX1719是PRMT5/MTA复合物的一种强效的选择性抑制剂，体外试验和动物模型试验均证实该药对PRMT5有高度选择性，对MTAP缺失细胞有选择性抑制作用。

       不过，PRMT5抑制剂的研发面临着一个巨大的挑战——靶点相关的**造成的剂量爬升限制，这导致PRMT5抑制剂在实体瘤中不能最大 程 度地发挥靶点抑制活性。如何最大限度地降低血液**，同时提升抑制肿瘤的活性是开发下一代PRMT5抑制剂的重大挑战和机遇。

       总结

       合成致死是指两个非致死性基因同时失活从而导致细胞死亡的现象，是目前抗肿瘤药物研发的热门方向。PARP抑制剂作为最早出线的合成致死药物，目前已取得巨大成功，获批数量高达6款，2021年市场规模突破30亿美元。此外，近年来还涌现出了多个靶点，如TP53、MYC、RAS、ATR、ATM、Wee1、Aurora A、PRMT5等，期待未来可以有更多新靶点合成致死药物成为抗癌利器。