8月24日，CDE官网显示，君实生物1类新药「JS009注射液」获得临床试验默示许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。

       JS009是君实生物自主研发的一款CD112R靶向单抗，能以高亲和力特异性地结合CD112R，有效阻断CD112R与其配体CD112信号通路，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。同时，JS009选择IgG4亚型，可降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒 性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒 性(CDC)。

       临床前体内药效实验显示：JS009与抗TIGIT单抗S006联合治疗，表现出显著的协同抗肿瘤作用。

       CD112R，又叫做PVRIG(脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域)，是PVR家族的一个单跨膜蛋白，主要表达于T细胞和NK细胞上，并在细胞激活后有明显的表达上调。CD112R与抗原递呈细胞和部分肿瘤细胞表面的CD112具有高亲和力，结合后可抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用。

       CD112R被认为是一个新兴的免疫检查点，与配体CD112结合可以抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的免疫反应。CD112R高水平表达常出现在肾 脏、卵巢、肺、前列腺和子宫内膜的肿瘤中。此外，CD112R也在急性髓系白血病的T细胞和NK细胞中表达。过往的研究表明，高表达的CD112与多种肿瘤的进展和不良预后有关。

       目前，全球还没有针对CD112R靶点的药物获批上市。除了JS009，全球还有几款CD112R靶向药，如Surface Oncology的SRF831、Compugen的COM701、普米斯生物的PM1009、恒瑞医药的SHR-2002、先声药业的SLD2435。

       ► SRF813是一款靶向CD112R的IgG1亚型全人源抗体，可以有效激活NK细胞和T细胞，发挥抗肿瘤效应。小鼠肿瘤模型表明，SRF831与PD-1抗体也有很好的协同抗肿瘤效应。2020年12月，葛兰素史克与Surface Oncolody达成合作协议，以8500万美元预付款+7.3亿美元里程碑金额获得后者SRF831的全球开发和商业化权益。

       ► COM701是全球首 个获批进入临床的CD112R靶向单抗。临床前数据表明，COM701靶向CD112R能有效刺激某些癌症的抗肿瘤免疫反应，如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肺癌，特别是对目前检查点抑制剂反应迟钝的患者群体。而且，COM701和PD-1和TIGIT抗体具有协同作用，能够增强T细胞的功能，减少肿瘤的生长，提高了抗肿瘤反应。

       ► PM1009是普米斯和美国Adimab公司合作研发并拥有完整知识产权的抗TIGIT/CD112R双抗，由全人源高亲和力的抗TIGIT野生型IgG1单抗经linker连接全人源高亲和力抗CD112R单链可变区片段组成。临床前研究显示，PM1009可高亲和力结合人和食蟹猴的TIGIT 和CD112R蛋白，同时解除TIGIT/CD155/CD112以及CD112R/CD112免疫抑制信号，并顺式增强CD226激活信号。在PD-1耐药模型中，PM1009与抗PD-1单抗联用，具有显著优于TIGIT单抗或PVRIG单抗联合PD-1单抗的抗肿瘤活性。

       ► SHR-2002是恒瑞医药自主研发的一款CD112R/TIGIT靶向双抗。今年1月，该药在国内登记一项I期临床研究，旨在评估其单药或联合其他抗肿瘤治疗在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

       ► SLD2435是一款双特异性抗体，可同时结合免疫细胞表面的TIGIT和CD112R分子，协同增强NK细胞和T细胞功能。体外药效学研究显示，SLD2435能有效促进NK细胞对人结直肠癌细胞的杀伤，同时还能显著增强抗原特异性CD8+ T细胞的IFN-γ因子的释放，效果优于CD112R单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体显示出了显著的联用效果。此外，临床前研究还表明，SLD2435在HuPBMC A375人源化肿瘤模型中有良好的抗肿瘤效应。

       整体来看，目前CD112R靶向药的开发趋向于与PD-1或TIGIT单抗联合或者是开发TIGIT/CD112R靶向双抗。不过目前CD112R靶向药开发多处于早期阶段，期待未来CD112R可以像PD-1/L1、CTLA4、LAG3等免疫抑制剂靶点一样造福广大肿瘤患者。