9月5日，海南越康生物医药有限公司1类新药「YK-029A片」的临床试验申请被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于未经系统治疗的EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

       肺癌是全球第二高发肿瘤，2020年新发病例高达220万例。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占85%。EGFR基因突变是NSCLC中最常见的基因突变，突变的位点发生在18、19、20、21号外显子上，其中发生在19号外显子上的突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，而EGFR外显子20插入突变（ex20ins）占EGFR突变的4%~10%，占NSCLC的2%~3%。

       EGFR ex20ins对各类现有的EGFR抑制剂均不敏感，是非常难治的EGFR突变亚型。一项筛选了62464例晚期NSCLC患者统计研究数据显示：EGFR ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。目前，针对EGFR ex20ins的一线治疗以化疗为主，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合贝伐珠单抗。

       不过，近年来全球监管机构批准了两款针对EGFR ex20ins晚期NSCLC的新药，即武田的Exkivity（mobocertinib）、强生的Rybrevant（amivantamab）。其中mobocertinib是一款口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，旨在高选择性靶向于EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)20号外显子插入突变，2021年9月被FDA批准用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。amivantamab是一种全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤，2021年5月被FDA批准用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR ex20ins+的mNSCLC成人患者。遗憾的是，目前这两款药物还未在国内获批上市，而且这两款药物还未被批准作为EGFR ex20ins 晚期NSCLC的一线治疗。

       据公开资料，YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI，是奥希替尼类似药，目前正在国内进行1项临床试验，用于治疗对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期NSCLC。此次，YK-029A被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC，将加速其国内的研究进程。

       此外，目前还有多款新药被开发用于治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC，如伏美替尼、CLN-081、DZD9008、JMT101、TQ-B3395等。而且，上述提及的mobocertinib、amivantamab、伏美替尼和DZD9008均被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗EGFR ex20ins的晚期NSCLC。

       ►伏美替尼是一种不可逆、选择性第三代EGFR抑制剂，已在国内获批两项适应症：（1）既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）具有EGFR外显子19缺失突变（19DEL）或外显子21置换突变（21L858R）的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。此外，该药于今年4月被CDE纳入突破性治疗品种，用于经检测确认存在EGFR ex20ins，含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2021年ESMO会议上公布的伏美替尼1b期FAVOUR 研究初治队列的初步结果显示：10名EGFR Ex20ins的初治晚期NSCLC，应用伏美替尼240mg/天，IRC评估确认的ORR为60%，DCR可达100%。

       ►CLN-081是一款新型口服EGFR-TKI，具有独特的吡咯并嘧啶结构，对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力。2022 年ASCO年会上公布的1/2a期临床试验CLN-081-001 1/2a 数据显示： CLN-081在经过多种治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者中显示出良好的响应，客观缓解率达38.4%。

       ►DZD9008是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是针对EGFR/HER2 20号外显子插入突变设计的全球首 创小分子化合物，对EGFR 20号外显子插入突变在内的多种EGFR突变和HER2 20号外显子插入突变都有较强活性。在全球1/2期研究中，DZD9008在先前已接受过治疗的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者中显示了良好的抗肿瘤疗效：确认的客观缓解率（ORR），在200mg剂量水平时为45.5%，在300mg剂量水平时为41.9%（数据截止日期为2021年7月30日）。今年1月，DZD9008被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经检测证实为携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

       ►JMT101是一款专门治疗EGFR ex20in突变型患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物，属于进行了相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比目前已获批的西妥昔单抗等，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

       整体来看，目前EGFR ex20ins NSCLC治疗已取得重大突破，而且在研药物类型多样，如双抗Amivantamab、多靶点激酶抑制剂mobocertinib、以及仅针对EGFR ex20ins突变的CLN-081。不过目前EGFR ex20ins晚期NSCLC一线疗法并未取得里程碑式进展，期待未来可以早日有一款新药被批准用于EGFR ex20ins晚期NSCLC的一线治疗。