近日，阿斯利康甚是活跃。11月28日，阿斯利康与C4X Discovery（C4XD）签署一项价值高达4.02亿美元的全球独家许可协议，获得后者一款用于治疗炎症和呼吸系统疾病的口服NRF2激活剂。11月29日，阿斯利康和Neogene Therapeutics（Neogene）达成收购协议，交易金额达3.2亿美元。而Neogene是一家全球临床阶段的生物技术公司，专注于开发新一代抗癌用的T细胞受体疗法（TCR-T细胞疗法）。

       NRF2激活剂及其进展

       NRF2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。激活NRF2活性已经被证明是一种有效的对抗氧化应激相关疾病的治疗方式。

       目前全球已出现多款在研NRF2激动剂，如Reata Pharmaceuticals的Omaveloxolone和bardoxolone。Omaveloxolone是一款每日口服1次的NRF2激动剂，今年5月其治疗弗立特里希氏共济失调（FA）的NDA被FDA受理，且被授予优先审查。遗憾的是，该NDA惨遭FDA延期，PDUFA日期被推迟至2023年2月28日。

       bardoxolone也是一种每天口服一次的NRF2激活剂，但其治疗Alport综合症相关慢性肾 脏疾病（CKD）的NDA惨遭FDA拒批。值得一提的是，艾伯维于2010年以4.5亿美元的价格从Reata Pharmaceuticals获得bardoxolone在美国以外地区的开发和销售权益，遗憾的是2019年该项合作终止。

       除了C4XD、Reata Pharmaceuticals，Vividion Therapeutics研发管线也专注于开发NRF2激活剂和抑制剂。2021年 8月，拜耳斥资20亿美元收购了Vividion Therapeutics。

       TCR-T疗法及其进展

       与CAR-T疗法类似，TCR-T疗法也是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤和激发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。TCR-T疗法也是一种在癌症治疗中极具潜力的细胞免疫疗法，目前全球已已批准首 款TCR-T疗法--Immunocore Limite的Kimmtrak（tebentafusp-tebn）。该药是一种双特异性gp100肽-HLA导向的CD3 T细胞接合剂，今年1月被FDA批准用于治疗HLA-A*02:01阳性、无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者。

       此外，目前全球已出现多款在研TCR-T疗法，详见下表。在研TCR-T疗法作用靶点多样，而且已有双靶点药物出现。这些在研产品大多处于1期临床和2期临床，适应症主要为实体瘤。值得一提的是，我国药企如天科雅生物、香雪制药（香雪精准）、可瑞生物、优瑞科生物、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物等也积极布局TCR-T疗法领域。

       而且，今年以来多款TCR-T疗法取得可喜进展。Adaptimmune公司MAGE-A4抗原靶向TCR-T疗法afami-cel在关键性2期临床试验中取得积极结果：该药针对晚期滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的ORR达到了36%，Adaptimmune有望在今年第四季度向FDA提交BLA文件，这意味着afami-cel有望成为首 款获批治疗实体瘤的TCR-T疗法。

       6月，星汉德首次公布了其HBsAg靶向TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据：在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。这表明SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%！

       9月，Immunocore现货型TCR双特异疗法IMC-F106C在1期临床试验中取得积极结果：IMC-F106C在多种实体瘤上展现良好的耐受性，并具有持续的疗效。TCR2 Therapeutics的gavo-cel在治疗间皮素（MSLN）阳性实体瘤的1/2期试验中取得积极顶线结果：超九成以上经gavo-cel治疗的患者出现肿瘤消退，并有近八成患者达到疾病控制。

       11月，Adaptimmune 公布了其MAGE-A4靶向TCR-T疗法ADP-A2M4CD8的最新临床1期数据：经过单剂ADP-A2M4CD8治疗后，晚期卵巢癌、尿路上皮癌和头颈癌患者中的ORR为52%，这些患者先前接受过抗癌治疗。

       总结

       整体来看，NRF2激活剂和TCR-T疗法市场都还处于早期阶段，有待进一步挖掘，其中TCR-T疗法市场潜力巨大。期待阿斯利康此次重金押注可以早日有所收获。