2月13日，石药集团发布公告宣布旗下子公司巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议，将Nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC）SYS6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化权益授权给Corbus Pharmaceuticals。

       据协议，Corbus Pharmaceuticals将向巨石生物支付750万美元预付款，1.3亿美元潜在开发及监管里程碑付款，以及最多5.55亿美元潜在销售里程碑付款。

       SYS6002采用石药集团专有的酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。目前，SYS6002处于1期临床，适应症为实体瘤。

       值得一提的是，SYS6002是石药集团出海的第二款ADC。2022年7月，石药集团将Claudi18.2靶向ADC药物SYSA1801在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾）以外地区的开发及商业化权益独家授权给ElevatioOcology，交易金额超10亿美元。

       Nectin-4靶点研究进展

       Nectin是一种细胞粘附分子，在相邻细胞之间形成物理连接，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要。Nectin-4家族包括Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4四个成员。

       其中Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰 腺癌。而且，Nectin-4与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。

       目前，Nectin-4已成为多种实体瘤诊断和治疗的重要靶点。据悉，当前全球监管机构仅批准1款Nectin-4靶向药，即安斯泰来/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。

       Padcev是一种首 创ADC药物，由Nectin-4靶向人IgG1单克隆抗体enfortumab和细胞毒制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。2019年12月，Padcev被FDA加速批准用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。2022年12月，Padcev联合Keytruda(pembrolizumab)治疗不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的sBLA获FDA受理。

       Padcev上市后市场表现不错，据Seagen财报其2022年前三季度Padcev销售额为3.29亿美元。业界非常看好Padcev，据Nature Reviews Drug Discovery文章预测，2026年Padcev销售额有望达到35亿美元，业绩仅次于Enhertu。

       除了Padcev，目前全球还有多款在研Nectin-4靶向药，详见下表。在研Nectin-4靶向药药物类型多样，除了ADC，还涉及PDC、多肽、双抗和CAR-T疗法，不过这些药物大多处于临床早期。适应症方面，Nectin-4靶向药被开发用于治疗UC、膀胱癌、三阴性乳腺癌等实体瘤。

       值得一提的是，我国药企如迈威生物、百奥泰生物、君实生物等积极布局Nectin-4靶点。其中迈威生物的9MW2821是国内首 个进入临床的Nectin-4靶向ADC。临床前研究表明，9MW2821在多个肿瘤模型中均具有良好的肿瘤抑制效果，并且在食蟹猴、小鼠的体内安全性研究中表现出更好的治疗窗口。

       总结

       Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点，Padcev优秀的市场表现也从侧面说明Nectin-4靶向药的市场潜力。然而，目前在研Nectin-4靶向药数量并不算多，且大多处于早期临床阶段。我国药企也积极布局Nectin-4靶点，并且获得国外药企的认可。

       不过，新药的开发是一个高风险项目，Nectin-4靶向药也并不十分明朗，2022年Silverback Therapeutics公司因担心出现细胞因子不良事件的发生终止了Nectin-4免疫激动型ADC药物SBT6290的开发。希望未来更多的Nectin-4靶向药可以顺利通过临床试验，经监管机构获批上市，进而造福更多实体瘤患者。