2月20日，安斯泰来（Astellas）宣布，FDA将延长其更年期药物fezolinetant的原定PDUFA目标日期（2023.2.22），延长后定于2023年5月22日，以便FDA有更多的时间来完成审查评估。

       PDUFA延期，或与 Fezolinetant III期亚洲临床失败有关

       Fezolinetant是一款潜在FIC口服非激素类的选择性神经激肽3 (NKc3) 受体拮抗剂，用于治疗绝经相关中重度血管舒缩症（VMS），其通过阻断神经激肽B（NKB）与Kisspeptin/神经激肽/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节脑（下丘脑）体温调节中枢的神经元活动，以降低绝经相关中重度VMS的发生频率和严重程度。Fezolinetant由比利时药企Ogeda开发，2017年，安斯泰来以5亿欧元（约合5.34亿美元）的价格收购Ogeda获得这款药物。根据券商预测，fezolinetant上市后，2027年销售额有望高达15亿美元。

       Fezolinetant分子结构式（来源：Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons）

       目前，Fezolinetant共开展了5项临床试验：SKYLIGHT 1、SKYLIGHT 2、SKYLIGH 4、MOONLIGHT 1、MOONLIGHT3。其中SKYLIGHT系列试验是针对美国、加拿大以及欧洲的中重度VMS女性患者进行的；MOONLIGHT系列则是针对中国、韩国中重度VMS女性患者进行。两个系列临床试验结果差异巨大。

       先看SKYLIGH系列试验。2022年8月，FDA基于SKYLIGHT 1、SKYLIGHT 2以及SKYLIGHT 4研究结果，接受了fezolinetant的新药上市申请 (NDA)，拟用于治疗与绝经相关的中重度VMS。

       其中SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2均是随机、双盲、安慰剂对照研究，分别纳入527例和507例患者，旨在评估fezolinetant治疗中重度VMS女性患者的疗效和安全性。结果显示，在第4周和第12周，与安慰剂组相比，fezolinetant组患者发生中重度VMS的频率显著降低且严重程度显著减轻。另外，fezolinetant具有良好的安全性，最常见的不良反应是头痛。

       SKYLIGHT 4则是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，共纳入1831例中重度VMS女性患者，旨在评估fezolinetant对患者子宫内膜健康的影响及长期安全性和耐受性。主要终点是第52周时子宫内膜增生和子宫内膜癌的患者比例和第55周时不良反应发生率及其严重程度。结果显示，评估子宫内膜健康的主要终点已经实现，最常见的不良事件是头痛和COVID-19感染，与安慰剂一致。

       与SKYLIGHT系列优秀的临床结果不同，在亚洲患者人群中进行的MOONLIGHT 1试验显示，fezolinetant的疗效甚至未能优于安慰剂。

       MOONLIGHT 1是一项随机III期临床试验，共招募了来自中国大陆、中国台湾、韩国的302例中重度VMS女性患者，受试者被随机分配，分别服用30mg剂量的fezolinetant或安慰剂，持续24周。另外，该试验的前12周采取双盲和安慰剂对照的方法，随后12周则是非对照延长治疗期。

       结果显示，12周后fezolinetant治疗组女性的潮热率较基线水平有所改善，但与安慰剂组女性的差异并没有统计学意义。试验唯一积极的结果是fezolinetant治疗12周的安全性数据与早期试验结果一致。可见，在亚洲试验中，fezolinetant的疗效并未能击败安慰剂。

       虽然此次FDA的审批工作是基于SKYLIGHT1、2、4试验进行的，但亚洲区试验的失败，势必会影响FDA对Fezolinetant审批的进度。

       VMS亟需新型非激素疗法

       VMS是更年期最常见的症状，主要表现为潮热和/或盗汗。据统计，全球40~64岁的绝经女性中大约有57%会受到影响，症状中位持续时间可长达7.4年，极大影响患者的生活质量。

       目前对于VMS的治疗，激素替代（HRT）是主要治疗手段。虽然HRT短期内使用有效且总体安全，但长期使用会增加癌症和血栓风险。而且激素治疗需要几个月才能发挥作用，还不能改善更年期女性的睡眠质量。最重要的，在心脑血管疾病和某些恶性肿瘤风险较高的患者中应谨慎使用HRT。

       在替代疗法方面，VMS的治疗可选择药物种类有限且具有一定的使用禁忌。因此，以fezolinetant为代表的NK3受体拮抗剂成为治疗VMS的潜力药物。在NK3受体拮抗剂领域，众多药企正在奋起直追，除了安斯泰来外，拜耳的Elinzanetant进度靠前。

       部分在研NK3受体拮抗剂（来源：公开资料）

       Elinzanetant最初由英国临床阶段生物技术公司KaNDy Therapeutics Ltd.研发。2020年9月，拜耳完成了对KaNDy公司的收购，并将elinzanetant完全整合到其女性健康产品发展管线。

       在更年期女性中，由于雌激素缺乏，导致大脑下丘脑中的一组雌激素敏感神经元（KNDy神经元）变得过度活跃，从而破坏体温控制机制，导致潮热的血管舒缩症状。Elinzanetant通过抑制KNDy神经元的活性以及NK-3受体的信号传导，减少更年期女性中KNDy神经元网络的活动过度，近而使散热效应恢复正常，缓解潮热症状。在名为RELENT-1 和 SWITCH-1的两项II期研究中，Elinzanetant展示了良好的有效性和安全性。目前，Elinzanetant正处于III期临床研究中，目的是评估每天一次120mg elinzanetant用于治疗VMS的疗效和安全性。

       作为非激素新药，NK3受体拮抗剂作用时间短，安全性数据良好，为患者提供了一种新的选择，毫无疑问市场潜力巨大。此次安斯泰来Fezolinetant上市遭延期，无疑给拜耳提供了超车的机会，未来谁将率先撞线，我们拭目以待。

       参考来源：

       1.Astellas provides update on fezolinetant new drug application in U.S.

       2.U.S. FDA Accepts Astellas' New Drug Application for Fezolinetant. Retrieved August 18, 2022 from https://www.astellas.com/en/news/26126；

       3.Astellas to Present Fezolinetant 12-Week Findings from Phase 3 SKYLIGHT 2? Trial in Oral Session at The North American Menopause Society 2021 Annual Meeting.