2023年5月24日，为全面落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）质量安全主体责任，加强委托生产持有人监督管理，国家药监局官网正式发布了公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见，截止日期2023年6月23日。这是2019年12月1日起实施《药品管理法》后又一针对MAH的新规，这份文件很快在医药朋友圈和群里扩散开了，虽然没有4月初网传的《关于加强对委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知》（内部征求意见稿）争议条款，即：“除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，持有人应当具备自行生产能力；产能不足，需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理”。但是，此次征求意见稿也看出了MAH监管收紧的信号。本文对《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》主要内容进行解读，如有遗漏或不足，欢迎大家留言讨论。

       一、我国MAH制度的里程碑事件

       药品上市许可持有人制度（Marketing Authorization Holder简称"MAH"），是指将上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品或委托药品生产企业生产的制度。MAH制度的落地使得研发有更多的自主性，药品科研机构、科研人员等非生产企业型主体或药品生产企业主体获得药品相关技术，通过药品上市申请成为 MAH， MAH 可选择自行生产药品或选择委托其他药品生产企业来进行生产，打破了之前上市许可与生产许可呈现出一种"捆绑"的形式，笔者梳理了我国MAH制度的里程碑事件。

       1) 2015年8月，首次提出"开展药品上市许可持有人制度试点"，依据：国务院颁布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）。

       2) 2015年11月，我国首次提出在十个省市开展药品上市许可持有人制度试点，国务院和试点地区随后也相应出台了试点方案-《关于授权国务院在 部分地方开展药品上 市许可持有人制度试 点和有关问题的决定》，试点省市为：北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川。

       3) 2016年6月6日，MAH试点日，国务院办公厅发布了《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号），明确了试点内容、试 点品种范围、持有人 条件、持有人责任义 务等。

       4) 2016年7月7日，国家局《总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86号），鼓励符合条件的申请人申报参加试点。申请人条件及申报品种范围需符合《试点方案》的相关规定。

       5) 2016年12月，我国首 个MAH试点品种获批，由山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂经国家食品药品监管总局批准取得持有人文号。

       6) 2017年3月，我国首 个MAH试点创新药品种获批，浙江医药股份有限公司的苹果酸奈 诺 沙 星原料药及其胶囊剂（商品名：太 捷 信）取得了药品上市许可持有人文号。

       7) 2018年6月，国内首家药品研发机构持有药品上市许可：上海安必生制药技术有限公司申报的孟鲁司特钠咀嚼片和普通片获得国家药品监管局批准，杭州民生滨江制药有限公司是该品种的受托生产企业。

       8) 2018年7月，国家药品监督管理局发布《关于药品上市许可持有人试点工作药品生产流通有关事宜的批复》（国药监函〔2018〕25号），明确持有人可自行销售所持有的药品。持有人的资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件。持有人的药品销售活动应当符合药品经营质量管理规范（药品GSP）要求，保证销售配送过程和质量管理体系持续合规。持有人可委托合同生产企业或者药品经营企业销售所持有的药品。持有人应当对受托企业质量管理体系进行审计和评估，签订质量协议，规定双方的权利、义务和责任。质量协议至少包括双方委托责任划分以及产品采购、入库验收、储存养护、运输配送、售后服务和质量管理等内容。合同销售期间，持有人应当对销售配送过程进行监督和指导，确保合同销售的药品符合要求。

       9) 2018年10月，十三届全国人大常委会第六次会议决定，药品上市许可持有人制度试点工作延期一年，自2015年开始实施为期三年的药品上市许可持有人（MAH）制度试点，即将于2018年11月4日结束。为了更好总结药品上市许可持有人制度试点经验，为改革完善药品管理制度打好基础，并做好药品上市许可持有人制度试点工作和《药品管理法》修改工作的衔接。

       10) 2019年12月1日，开始施行的修订版《药品管理法》，设置"药品上市许可持有人"专章，标志着MAH制度在我国的全面实施，规定：药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。

       11) 2020年7月1日，开始施行的修订版《药品生产监督管理办法》规定：药品上市许可持有人委托生产药品的，应当符合药品管理的有关规定。药品上市许可持有人委托符合条件的药品生产企业生产药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，根据国家药品监督管理局制定的药品委托生产质量协议指南要求，与其签订质量协议以及委托协议，监督受托方履行有关协议约定的义务。

       12) 2020年10月，国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告（2020年 第107号），发布了《药品委托生产质量协议指南》（2020年版）、《药品委托生产质量协议模板》（2020年版）。

       13) 2022年12月29日，为落实药品上市许可持有人的质量主体责任，根据《中华人民共和国药品管理法》等法律法规，国家药监局制定了《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》，现予发布，自2023年3月1日起实施。

       14) 2023年5月24日，国家药监局官网发布了公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》，为全面落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）质量安全主体责任，加强委托生产持有人监督管理，明确严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理、强化对委托生产持有人的监督检查，同时发布附件-《委托生产药品上市许可持有人现场检查指南》。

       二、现行MAH制度还有些堵点，应当进一步打通

       MAH在国内践行这几年之中的确出现了不少问题，如发现部分委托方和生产方权力责任不清晰、生产供应得不到保障、质量和管理能力和风险防控能力比较弱，科研单位对风险防控的认识不足、跨省的监管面临的地区监管差异问题缺乏统一的监管标准等。

       监管中遇到的这些问题，引发了药监局对MAH制度进行调整，《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知》就是一个监管收紧的信号。MAH制度毕竟能进一步激发医药产业创新活力，增加科研成果转化受益，加快新药好药上市，进一步满足了公众用药需求，保障患者权益。那么委托生产MAH质量体系需要建立哪些质量管理文件了？笔者根据新规梳理如下：

       针对委托生产的药品开展研制、生产、经营、药物警戒、上市后研究等活动，分别制定质量管理文件，包括但不限于：

       1) 质量目标文件。

       2) 签订质量协议和委托生产协议。

       3) 文件与记录管理程序。

       4) 储存、运输、销售等质量管理制度，如自行开展储存、运输、销售等活动的。

       5) 药品质量风险管理程序。

       6) 药物警戒管理制度，建立药物安全委员会；设立专门的药物警戒部门，按照药物警戒质量管理规范等要求开展药物警戒工作。

       7) 药品上市后风险管理计划。

       8) 制定药品上市后风险管理计划，如是附条件批准的药品。

       9) 出厂放行管理制度。

       10) 委托检验管理制度（如有）。

       11) 责任赔偿的相关管理程序和制度。

       12) 药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练。

       13) 药品追溯制度。

       14) 年度报告制度。

       15) 短缺药品停产报告制度。

       16) 药品召回制度。

       17) 自检或者内审制度。

       18) 质量回顾制度

       参考文献

       [1] https://www.nmpa.gov.cn/       

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