2023年5月下旬，国家药监局一文惊动天下。自然，行业被类似文件所影响，最初是在2023年暮春时节。当时一份非公开征集意见稿在坊间流传，已经被行业人士所热议。在这个多雨低温的初夏，国家药监局正式推出公开征集意见稿，正式揭开了更加严格监管态势的大幕。

       笔者作为行业持续关注者，也算MAH制度实施的全程旁观者，在国际庄雨中漫步并思考这个问题时，觉得有几个问题需要和行业人士讨论和交流一下。总体而言，国家药监局这份公开征集意见稿有少量不合理之处，大部分要求是合情合理的。那么，就在深夜煮一壶香茗，和各位药业同仁聊一聊这份公开征集意见稿。下面是笔者不成熟的想法，仅供参考。

       讨论问题01-NMPA文件是否违反上位法

       谈到这个问题，国家药监局确实在过去有一些类似工作存在违反了上位法的嫌疑，好在都及时控制住了不良影响。

       案例1-20200515，国家药监局下属CDE发布《征求《药品说明书和标签管理规定》（修订稿）》。后来发现这份草案明显和上位法冲突，因此被从官网删除。至今无下文。

       案例2-20230421，国家局下属的CFDI发布《关于公开征求《麻 醉药品、精 神药品和药品类易制 毒化学品生产质量管理指导原则》意见的通知》。其中第三十六条（交易方式）规定：禁止使用现金进行特殊药品交易。这一条规定和《中华人民共和国人民币管理条例》有些冲突。

       好的，我们收住话题，不再聊其他事情。下面是2023年4月初坊间流传的一份非公开征集意见稿。

       可以看见，上面针对生物制品（疫苗和血液 制品除外）、中药注 射剂、多组分生化药要求有变化，和过去法规要求不一致，提到MAH应该具备自行生产能力。

       在2023年5月24日，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》时，上述措辞进行了局部调整。下面是调整后的措辞：

       （五）中药注 射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力；鼓励生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具备自行生产能力。产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。

       分析：

       ---虽然调整后的措辞，对于生物制品（疫苗、血液 制品除外）的要求从“应当”改成了“鼓励”，但是对于中药注 射剂MAH和多组分生化药MAH而言，还是感到了压力。

       ---上面的措辞从制药行业同仁看来，还是政策倒退，还存在和上位法冲突的嫌疑。

       ---如果对于三类MAH（生物制品（疫苗、血液 制品除外）+中药注 射剂+多组分生化药）而言，都改成鼓励建设自备生产能力，才算更合理的描述。

       讨论问题02-一些莫名其妙的文件，为啥还保留在NMPA发文中

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：

       MAH所在地省局在受理申请后，应该严格审核申请材料，严格审核受托方所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见。

       分析：

       ---上面提到的“同意受托生产的意见”本是一份无法规依据的文件，属于法外设限。

       ---在2023年初开始，很多省局为了体现中央提到的“放管服”的要求，依据取消了这份文件。现在国家药监局又提出要求省局加强审核这份文件，要求不合理。

       ---国家药监局在这条中提到的其他要求，笔者认为都是合理合情的。

       讨论问题03-生产许可证不要提前发放

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：拟申报注册的产品尚未取得上市许可的，省级药品监督管理部门应当通过事前沟通等方式，指导申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。申报注册的产品未能取得上市许可的，省级药品监督管理部门依法撤销药品生产许可证，或者核减相关生产范围。

       分析：

       ---笔者认为上述国家局提出的要求合情合理。在申报临床许可，或者在临床试验开展期间，都不要求MAA具备生产许可证；因此上述要求合情合理。

       ---部分省局在2023年初对本省企业提前发放生产许可证的行为，不合理。

       讨论问题04-无菌药品MAH体系要加强

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：

       （四）持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。委托生产无菌药品的，持有人的质量负责人、质量受权人应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理经验。

       （十）各省级药品监督管理部门应当对照《持有人监管规定》和本通知要求组织开展监督检查，其中对生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中药注 射剂、多组分生化药委托生产的持有人，每年实施全覆盖检查。

       分析：

       ---各类无菌药品属于高风险药品，应该严格监管，这是合情合理的；国家局上述要求应该被支持。

       ---上述对无菌企业关键人员资质要求不过分，属于最低要求。就行业现实情况看，这个技术要求偏低。

       ---笔者更想说的是：不是只有B证MAH管理的无菌药品有风险，A证MAH管理的无菌药品风险也不低。简单说，就是自2016年1月1日无菌药品GMP认证（现在统称符合性检查）下放省局以来，很多省局有意无意放水，国内无菌药品监管水平在下滑。

       讨论问题05-委托生产的高风险产品B证MAH体系需要加强

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：

       （六）生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中药注 射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要建立覆盖生产用原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源的原材料等）等环节的全过程质量管理体系；持有人要每年对生产用原料的供应商进行现场审核，涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致；持有人应当对关键物料、中间产品（原液）、成品开展定期抽样检验，原则上每生产10批次，关键物料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次。每半年生产不足10批次的，关键物料、中间产品（原液）、成品要抽样检验1批次；相关要求应当在质量协议中明确。

       生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中药注 射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要根据生产规模，选派具有相关领域生产质量管理工作经历、熟悉产品生产工艺和质量控制的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等要求落实到位。派驻人员相关职责应当在质量协议中予以明确。

       分析：

       ---国家局上述要求原则上合理，但是细节还需要完善。

       ---抽检的关键物料如何界定，这是一个需要明确的问题。

       ---文件提到：MAH供应商是多场地生产的，应当确保各场地生产用原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。这里一致如何科学理解？官方需要厘清。毕竟不同供应商工艺有差异，质量标准有部分差异，也是客观现实。

       讨论问题06-委托检验被强化管理

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：

       （八）持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，并对制剂产品的出厂放行前检验加强管理，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，必要时，持有人可对受托方的药品生产记录、检验记录、偏差调查进行审核。持有人可以委托制剂品种的受托生产企业进行检验，但应当对受托方的检验能力进行现场考核，必要时对批检验记录进行审核，并开展实验室能力比对或检验数据比对等验证工作。对于同一生产线生产其他产品的，持有人应当排查交叉污染风险，必要时根据风险评估情况设置相关检验项目。原则上，持有人不得再委托第三方检验；但特殊检验项目、检验项目涉及专业检验设备且设备使用频次较少的，可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监督管理部门报告。

       分析：

       ---上面提到MAH放行时，对批记录审核力度描述不合理，国家局态度偏弱。应该按照2010版GMP230条建立MAH上市放行规程，强化各类记录审核。这是基本要求。

       ---如果MAH需要委托第三方进行受托检测，应该由MAH负责筛选和评估受托企业，并签署协议和完成审计。

       ---各省局目前对于委托检测管理态度不一；一旦这个文件定稿执行，各省局需要明确本身报告程序。

       讨论问题07-检查MAH的依据彻底明晰

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：

       （十五）针对持有人开展检查的，检查报告应当覆盖《持有人监管规定》和本通知所附《检查指南》的相关要求。对现场检查报告各省级药品监督管理部门要定期组织抽查审核，对报告内容的完整性、缺陷等级评定的准确性等开展评价，不断提升检查报告质量，促进本行政区域内各检查机构工作的规范性和一致性。

       分析：

       ---从上面条款可以看出，以后省局检查MAH，检查范围要覆盖《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》+《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知》+《委托生产药品上市许可持有人现场检查指南》。

       ---同时，上述文件提到的GMP和相关附录，肯定也属于检查依据文件。

       讨论问题08-这份征集意见稿的影响不限于B证MAH

       20230524，NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见》中提到：

       （十三）本通知中关于生产许可证核发及委托检验的相关要求除适用于委托生产药品上市许可持有人外，也适用于其他类型持有人及生产企业。

       分析：

       ---上述文件的生产许可证核发和委托检验要求，适用于A-B-C-D证等各类药品企业。

       ---强化体系建设，加强监管的行业压力不仅仅适用于B证企业，各类企业都应该引以为戒。

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       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。