近期，美国注射剂协会（PDA）发布了第91号技术报告《Post-Approval Change Management and lmplementation for Biologics and Pharmaceutical Drug Products -- A User's Guide》（生物制品和药品批准后变更管理和实施--用户指南）。生物制品和药品上市后变更管理是药品生命周期管理的重要组成部分，高效的药品变更监管不仅对保证药品质量及安全可及具有重要意义，而且能够有效节约监管机构和企业的资源。PDA TRA91为药品上市后变更管理提供了新的实现方法和监管工具。这是2023年8月25日国家药监局宣布适用ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告后又一可以参考的药品上市后变更管理新规。笔者第一时间为大家导读PDA的第91号技术报告，希望能够帮助到大家，如翻译或解读有不当之处，欢迎批评指正。
一、PDA TR91《生物制品和药品批准后变更管理和实施--用户指南》编制背景和适用范围
当前，世界各国对药品批准后变更（PAC）流程的复杂性和获得批准所需的时间给行业在努力实施必要的变更和注重持续改进时带来了挑战。据统计报道需要全球批准的PAC获得批准可能需要2到5年，从原始提交开始需要的时间可能从6个月到几年不等，这取决于管辖权和审查途径。对于新产品，在初始提交时商业流程或产品数据的数量是有限的，这个时间可能会显著影响在更多数据可用时实施必要流程改进的能力。在特定情况下，当需要进行更改以确保产品保持安全、有效、高质量或基于高产品需求提供额外的能力时，全球批准时间可能导致药品短缺。目前实施变革的监管途径是高度复杂的。对于一个产品获得许可的每个司法管辖区，各自的监管机构代表。
适用范围：本技术报告中的信息集中于化学、制造和控制（CMC）变化，这些变化可以应用于小分子和大分子药品的药品批准后变更（PAC）。
二、PDA TR91和ICH Q12有什么不同点
2019年11月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）在新加坡召开会议中宣布，药品生命周期管理的技术和监管考虑ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》（Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management）及其附件在指导原则协调过程的第四阶段获得监管成员采纳。ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》聚焦于药品生命周期的商业生产阶段，针对药品上市后变更提出了变更分类管理、既定条件（ECs）、批准后变更管理方案（PACMP）、产品生命周期管理文件（PLCM）等多个管理工具，鼓励基于变更对产品质量的影响进行差别管理，是基于风险的药物开发与监管理念在产品上市后阶段的延续。
本技术报告扩展了改进PAC管理的最新概念和工具，如ICHQ12中所述。它为制药业提供了一个实用的指南，说明如何在有效的药品质量体系（PQ）的框架内并与ICH质量指南相一致，实施PACS。它认识到监管机构之间的全球协调程度有限对PAC带来的挑战，并试图就行业如何与监管机构合作改进这一领域的工作提供一些见解。尽管TR-91与ICHQ12一致，但它也为非ICH地区提供了指南。它建议了如何实施ICHQ12中所述的工具，并提供了概念的例子，以促进行业对PAC的理解。PDA TR91和ICH Q12主要章节对照如下表：
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ICHQ12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》正文目录 |
PDA TR91《生物制品和药品批准后变更管理和实施——用户指南》目录 |
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1.引言 |
1.0介绍 |
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1.1目的 |
1.1目的 |
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1.2范围 |
1.2范围 |
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1.3ICHQ12监管工具和实现方法 |
2.0术语表 |
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2批准后CMC变更的分类 |
2.1术语 |
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3既定条件（ECs) |
2.2缩写 |
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3.1介绍 |
3.0的背景 |
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3.2监管提交中的ECs |
4.0面向PAC管理的药品质量体系的关键要素 |
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3.2.1ECs的定义 |
4.1管理评审 |
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3.2.2申报资料中的ECs |
4.2 CAPA |
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3.2.3ECs的确认 |
4.3变更管理 |
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3.2.3.1生产过程中EC的确认 |
4.4工艺性能和产品质量监控 |
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3.2.3.2分析方法中ECs的确认 |
4.5质量风险管理和知识管理 |
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3.2.4ECs的修订 |
5.0 PAC过程工具，以增强监管的灵活性 |
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3.3角色和职责 |
5.1既定条件 |
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4批准后变更管理方案（PACMP) |
5.1.1背景 |
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4.1PACMP的定义 |
5.1.2ECs定义的好处 |
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4.2PACMP的申请 |
5.1.3ECs与非ECs的变更管理 |
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4.3PACMP的要素 |
5.2审批后的变更管理协议 |
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4.4已批准PACMP的修订 |
5.3产品生命周期管理 |
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4.5PACMPs的类型 |
6.0全球生命周期和PAC管理 |
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5产品生命周期管理（PLCM）文件 |
6.1ICH区域 |
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5.1PLCM文件：范围 |
6.2非ICH区域 |
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5.2PLCM文件的提交 |
7.0传统销售的产品和ICHQ12 |
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5.3PLCM文件的维护 |
8.0关于协调工作的建议（变更分类） |
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5.4PLCM文件的格式和位置 |
8.1变更批准的统一定义和一致要求 |
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6药品质量体系（PQS）和变更管理 |
8.2 ICH地区PAC的相互承认和一致的回顾时间 |
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6.1PQS的一般性考虑 |
9.0结论 |
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6.2供应链和产品生命周期中的变更管理 |
10.0参考文献 |
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7监管审评和检查的关系 |
11.0附录1：用基于PCR的快速检测方法取代传统的不定源检测方法 |
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8批准后频繁CMC变更的结构化方法 |
12.0附录2：一种新的无菌隔离系统的介绍 |
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9支持CMC变更评价的稳定性数据方法 |
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10术语表 |
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11参考文件 |
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附录1：包含ECs的CTD章节 |
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附录2：变更管理的原则 |
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ICHQ12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》附件目录 |
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附件I：例证 |
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附件IA：生产工艺中既定条件的确认-化学药品 |
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附件IB：生产工艺中既定条件的确认-生物制品 |
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附件IC：确认分析方法的既定条件 |
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附件ID：PACMP示例1 |
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附件IE：PACMP示例2 |
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附件IF：产品生命周期管理文件－说明性示例 |
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附件II：分析方法变更的结构化方法 |
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参考文献
[1] ICH、PDA、NMPA、CDE等网站
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