原发性高草酸尿症（PH）是一种常染色体隐性遗传病，临床上以尿草酸排泄增加、反复草酸钙尿石形成、肾钙质沉着和全身不溶性草酸盐沉积为特征。PH发病是因基因突变导致肝 脏产生过量草酸引起，根据基因突变类型的不同，PH可分为3型。

       其中Ⅰ型PH（PH1）与2号染色体上AGXT 基因突变有关。AGXT基因编码丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT)，该酶可将乙醛酸转化为甘氨酸，其缺乏可使乙醛酸在细胞质中积聚，从而导致乙醇酸和草酸增多。

       Ⅱ型PH（PH2）与10号染色体上GRHPR基因突变有关。GRHPR基因编码乙醛酸羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR)，该酶可将乙醛酸转化为乙醇酸，其缺乏会导致乙醛酸积聚，最终被乳酸脱氢酶 (LDH) 转化为草酸。

       Ⅲ型PH（PH3）与9号染色体上HOGA1基因突变有关。HOGA1基因编码4-羟基2-酮戊二酸醛缩酶，其缺乏会限制4-羟基2-酮戊二酸转化为乙醛酸，这将使更多的酮戊二酸转向草酸途径。

       这三种类型中，PH1最常见且最严重，约占80%，据统计全球约有5.8万例PH1患者。而PH2和PH3分别占10%。目前，PH治疗手段有限，包括药物/保守治疗、透析治疗、肝肾联合移植等。其中肝肾联合移植治疗效果有限，且复发率高，患者需要终身免疫抑制以防止器官排斥。

       治疗药物方面，PH患者直到2020年才迎来首 款药物，即Alnylam制药公司的Oxlumo(Lumasiran)。该药是一种皮下给药的RNA干扰(RNAi)疗法，其靶向编码乙醇酸氧化酶的HAO1基因，通过沉默HAO1，从而耗尽乙醇酸氧化酶，抑制草酸的生成。2020年11月，该药被FDA批准用于治疗PH1，以降低儿科和成人患者的尿草酸盐水平。2022年11月，该药又被FDA批准用于治疗PH1，以降低儿童和成人患者的尿草酸盐和血浆草酸盐水平。

       今年9月，FDA又批准一款PH新疗法，即诺和诺德的Rivfloza（Nedosiran）。该药是Dicerna利用专有GalXC™RNAi技术平台开发的RNAi疗法，通过与表达肝乳酸脱氢酶（LDH）的mRNA结合发挥作用。2021年11月，诺和诺德通过收购Dicerna，将nedosira纳入囊中。

       已公布的2期临床试验PHYOX™结果显示：接受Nedosiran治疗的PH患者（包括PH1和PH2）的尿草酸盐排泄量与基线差值相较于安慰剂组具有统计学意义(p＜0.0001)差异。而且，与安慰剂相比，接受Nedosiran治疗的患者在第90天后两次或更多次连续随访时达到并维持正常或接近正常Uox水平的比例显著更高（p=0.0025）。

       Lumasiran和Nedosiran均属于RNAi疗法，但适应症稍有差异，Nedosiran适应症人群更加广泛，不局限于PH1患者。

       此外，目前全球还有几款在研PH新疗法，如Chinook Therapeutics的CHK-336、OxThera的Oxabact、BridgeBio的BBP-711。

       其中CHK-336是一款肝 脏靶向的口服LDHA抑制剂，在PH1小鼠模型实验中能有效地将尿液中草酸含量降至正常水平，且展现出良好的安全性。已公布的CHK-336治疗PH和其他肾结石疾病的1期临床试验结果显示：CHK-336通常耐受性良好，具有良好的药代动力学特征，其半衰期支持每日一次的给药频率。而且，研究人员利用新型示踪剂证明了CHK-336能够阻断健康受试者肝 脏草酸盐的生成。

       值得一提的是，今年6月，诺华斥资35亿美元收购Chinook Therapeutics，将包括CHK-336在内的多款药物纳入囊肿。

       Oxabact是一种双模式肠道生物疗法，是含有产甲草酸杆菌的冻干制剂，以包衣胶囊形式口服给药。通过促进草酸盐从血浆主动和被动分泌到肠道，Oxabact能够增加草酸盐的排泄。遗憾的是，2021年6月，OxThera宣布Oxabact治疗PH的关键3期临床试验OC5-DB-02错失主要终点。

       BBP-711是一种口服给药的乙醇酸氧化酶 (GO) 小分子抑制剂。靶向GO是一种经过临床验证的方法，可通过降低乙醛酸的浓度来减少尿中的草酸。BBP-711治疗高草酸尿症的首次人体1期试验已于2021年5月启动。

       整体来看，PH领域还存在很大未满足的市场需求，虽然诺和诺德Rivfloza已于近日获批。期待随着企业的不懈努力，PH领域可以早期迎来更多新疗法。