呼吸道乳头状瘤病（RRP）是一种罕见的、难以治疗的呼吸道肿瘤，主要由HPV 6和/或HPV 11引起，其特征是在呼吸道发生小的疣样生长或乳头状瘤。RRP可发生在呼吸道多个部位，主要发生在喉部。RRP一般是良性，但可引起严重、危及生命的气道阻塞和呼吸道并发症。

       根据发病年龄，RRP分为青少年型或成人型，其中青少年型发病率为4人/10万，成人型发病率为2～3人/10万。RRP的发病率和死亡率是由乳头状瘤对声带、气管和肺部的影响引起，它可能导致声音改变、喘鸣、气道阻塞、肺容量减少和/或阻塞后肺炎。而且，1%到3%的RRP病例可转化为浸润性鳞状细胞癌。

       目前，RRP仍无法治愈，手术切除乳头状瘤是标准治疗，但术后复发非常常见，需要反复手术进行切除和监测。此外，还有部分RRP患者接受辅助治疗，辅助治疗药物包括干扰素、西多福韦、贝伐珠单抗和因多尔-3-碳醇等，其中西多福韦是一种抗病毒药物，多年来一直作为RRP的超适应症辅助治疗使用。

       随着研究的深入，目前全球已出现几款在研RRP新疗法，如Precigen公司的PRGN-2012、INOVIO公司的INO-3107。

       PRGN-2012一期临床结果积极

       PRGN-2012是一种具有优化抗原设计的创新治疗性疫苗，使用Precigen专有AdenoVerse平台的大猩猩腺载体技术，诱导感染HPV 6或HPV 11细胞的免疫反应。在临床前模型中，PRGN-2012对HPV 6和HPV 11表现出强效的特异性免疫应答。2021年3月，PRGN-2012被FDA授予治疗RRR的孤儿药认证。

       目前，PRGN-2012正在进行一项1/2期临床试验。今年初公布的PRGN-2012治疗RRP患者的剂量爬坡与扩增队列数据显示：患者经过PRGN-2012重复给药仍呈现良好的耐受性，没有发现剂量限制毒 性与超过2级的治疗相关不良反应。

       而且，PRGN-2012对RRP有效。50%患者达到完全缓解，在经过第2剂量水平的PRGN-2012治疗后，于最少12个月的追踪期内，不再需要进行手术治疗。此外，RRP患者在12个月期间所需进行手术次数，从接受PRGN-2012疗法前的6.5次，缩小为接受疗法后的0.5次。

       INO-3107即将递交BLA

       INO-3107是一款潜在的"first-in-class"DNA疫苗，其利用DNA质粒表达与HPV-6和HPV-11相关的抗原，激发T细胞寻找并杀死受到HPV-6和HPV-11感染的细胞，潜在阻止或延缓新乳头状瘤的生长，曾先后在美国和欧盟被授予治疗RRP的孤儿药资格。今年9月，INO-3107又被FDA授予治疗RRP的突破性疗法认定。

       目前，INO-3107处于2期临床。已完成的评估INO-3107在HPV 6和/或HPV 11相关RRP患者中的安全性、耐受性、免疫原性和疗效的1/2期临床试验结果显示：与给药前一年相比，试验中81.3%（26/32）的患者在INO-3107给药后一年内手术干预减少，包括28.1%（9/32）的患者在给药窗口期间或之后无需手术干预。给药前一年，试验中的患者的中位手术次数为4次（2-8次），而给药后患者中位手术干预次数降低3次。

       值得一提的是，近日INOVIO公司收到FDA反馈，上述1/2期试验数据支持INOVIO根据加速审批程序提交INO-3107治疗RRP的生物制品许可申请（BLA）。这意味着，INO-3107有望成为美国第一个DNA药物。

       此外，研究发现，HPV疫苗对复发性RRP也具有治疗作用。 Smahelova J.等在J A M A Otolaryngology-Head&NeckSurgery杂志发表的一项非随机临床试验结果显示：所有患者（包括新诊断和复发性RRP）在接种第三剂四价HPV疫苗后均出现血清学变化：接种疫苗后1个月内，疫苗所有类型的特异性抗体水平都增加了100倍。而且，HPV疫苗接种后RRP复发的频率显著降低，手术干预的次数从接种前的每年0.85次下降到接种后的每年0.36 次。

       总结

       HPV感染是宫颈癌发生的主要原因。但除了宫颈癌，HPV感染还会引发多种疾病，如RRP、肛门癌、口咽癌等。整体来看，RRP目前缺乏有效治疗手段，术后容易复发，辅助治疗药物也存在很多副作用。不过，RRP有望迎来新疗法，即INOVIO公司的INO-3107。根据最新进展，该疗法有望很快递交BLA。此外，预防HPV感染对RRP也非常重要，尽早接种HPV疫苗将降低RRP发生率。