TEAD抑制剂研究进展浅谈，英矽智能、勤浩医药、同源康医药等多家药企积极布局

热门推荐：抗肿瘤 , TEAD , Hippo信号通路 ,

来源：忆

2023-11-08

TEAD被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，全球药企针对该靶点已研发出多款在研药物，如英矽智能的ISM6331（临床前）、贝达药业的BPI-460372（1期临床）、Vivace Therapeutics的VT3989（1期临床）、诺华的IAG933（1期临床）、Ikena Oncology的IK-930（1期临床）、同源康医药的TY-1054（临床前）、罗氏的GNE-7883（临床前）、勤浩医药的GH658（临床前）。

TEAD抑制剂研究进展浅谈

Hippo信号通路是最早在黑腹果蝇中发现的一条与发育相关的信号通路，在多种生物体中通过调控细胞增殖、凋亡、干细胞自我更新，参与组织发育、组织稳态维持以及再生修复等多项生物学功能。

Hippo信号通路由一系列保守的激酶组成，其核心是一个激酶级联反应。Mst1/2（果蝇Hippo的同源物）激酶和SAV1形成一种可磷酸化和激活LATS1/2的复合体。LATS1/2激酶反过来磷酸化并抑制转录共激活因子YAP和TAZ（Hippo通路的两个主要下游效应分子）。去磷酸后，YAP/TAZ转运到胞核，并与TEAD1-4及其他转录因子发生相互作用，从而诱导促进细胞增殖并抑制凋亡的基因表达。

Hippo信号通路包含多种肿瘤抑制基因，其异常和突变会导致下游的原癌基因YAP和TAZ的过度活化，是多种肿瘤主要的致癌驱动因素，并与多种肿瘤耐药机制相关。研究显示，在所有癌症类型中，约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。

关于TEAD

转录增强相关结构域(TEAD)蛋白是Hippo信号通路的下游效应子，可调节细胞增殖和干细胞功能。不过TEAD无法单独激活转录，需要辅助激活剂（如YAP、TAZ、VgLL和p160蛋白）的帮助。

TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四种转录因子，其转录输出在肿瘤发生发展、迁移、肿瘤代谢、免疫、耐药等过程中起重要作用。研究发现，TEAD蛋白在胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌和、前列腺癌等多种肿瘤中过表达，且其表达与患者的不良生存率相关。此外，调节TEAD蛋白的表达水平可以控制细胞的增殖和分化，从而实现组织器官的再生。

TEAD靶向药进展

ISM6331是一款泛TEAD非共价抑制剂，其新颖分子骨架由英矽智能自有生成化学平台Chemistry42生成，具有同类最佳（best-in-class）潜力。临床前研究显示：ISM6331在多个细胞系中展现出广谱抗肿瘤效果，在动物模型中低剂量起效，同时具备良好的口服生物利用度以及较大的安全窗。

BPI-460372是贝达药业自主研发的新型TEAD小分子抑制剂，今年1月先后在国内和美国获批临床。临床前数据显示，BPI-460372可以特异性靶向Hippo信号通路下游的细胞核内转录因子TEAD，抑制下游基因的转录和翻译，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移。此外，该药在临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、优秀的药代动力学性质及良好的安全性。

VT3989是一种口服、高效、选择性的TEAD棕榈酰化抑制剂，可阻断YAP功能，并显示出良好的临床前活性。该药治疗恶性间皮瘤富集晚期实体瘤及其他具有神经纤维瘤病2(NF2)突变肿瘤的1期临床试验取得积极结果，并亮相2023 AACR。

IK-930是一种新型的TEAD抑制剂，通过与TEAD结合，阻止促进癌症进展的多个基因转录，曾被FDA授予快速通道资格。临床前结果表明，IK-930与奥希替尼联合使用可以增加多种EGFRm肿瘤模型中的细胞凋亡，并改善抗肿瘤活性。2022年10月，Ikena Oncology与阿斯利康达成一项临床试验合作协议，探索奥希替尼联合IK-930治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。

TY-1054是同源康医药独立开发的一款新型TEAD小分子抑制剂，拟用于治疗实体瘤。已有研究结果显示，TY-1054在体内外表现出抗肿瘤效应，且具有良好的安全性。

GH658是一款靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂。在体外试验中，GH658展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的间皮质瘤细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中，GH658每天一次给药能够完全抑制NF2突变的CDX模型，并且动物耐受良好，无明显体重下降。此外，GH658对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。而且，GH658在多个种属中均有较好的PK及安全性质。

总结

TEAD抑制剂已在多项早期研究中显示出抗肿瘤潜力，但整体来看TEAD抑制剂进展缓慢，最快处于1期临床。我国药企也积极布局TEAD靶点，如贝达药业、英矽智能、同源康医药、勤浩医药。肿瘤药市场巨大，是国内外药企积极布局的热门领域，期待未来TEAD靶点可以早日迎来重大突破。