Polo-like kinase(PLK)家族是一类在细胞周期调控中发挥至关重要作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于真核生物。PLK家族包括5个成员，即PLK1、PLK2、PLK3、PLK4和PLK5。

       结构上，PLK1、PLK2、PLK3与PLK4具有高度同源性，N端均有1个丝/苏氨酸激酶结构域（KD），能够与ATP结合，C端除了PLK4外，其余三种均具有2个调节PLKs 激酶活性及亚细胞动态定位的特征性结构域（PBD）。而PLK5缺乏C端的激酶结构域，在细胞周期中的作用尚不明确。分布上，PLK1、PLK2与PLK4主要定位于中心体，PLK3主要定位于细胞核，PLK5主要定位于细胞质。

       关于PLK1

       PLK家族中PLK1研究最为深入。PLK1是调控有丝分裂的重要的激酶之一，参与DNA复制、染色体分离和各种应激反应过程。不同细胞周期内，PLK1表达水平不同，G0、G1和S期表达水平较低，G2期升高，M期达到最高水平。PLK1被认为与非有丝分裂功能有关，其通过调节无性繁殖突变（ATM）/CHK2、ATM以及Rad3-Related/CHK1来应对压力刺激，如DNA损伤。

       PLK1在正常组织中表达低，但在多种恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌中高表达，且其高表达与不良预后有关。研究发现，PLK1在肿瘤自噬调节中起关键作用。抑制PLK1活性，可通过调控自噬抑制肿瘤增殖。

       PLK1靶向药研究进展

       PLK1被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，目前全球围绕PLK1已研发出多款新药，详见下表。在研PLK1抑制剂多为小分子化药，被开发用于治疗实体瘤和血液肿瘤。研发进度上，Volasertib进展较快，目前处于3期临床。

       Volasertib是一款选择性小分子PLK抑制剂，在不适合接受强化治疗的成年复发/难治急性髓系白血病（AML）患者开展的一项1/2期研究结果显示：Volasertib联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）对复发/难治性成年AML患者的良好疗效。此外，已公布的1期临床研究显示：可耐受剂量的Volasertib联合阿扎胞苷可用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）。

       处于2期临床的Onvansertib是一种口服、高选择性PLK1抑制剂，已证明对转移性结直肠癌(mCRC)中侵袭性和难以药物治疗的KRAS突变具有活性。已公布的评估Onvansertib联合标准护理(SOC)FOLFIRI/贝伐单抗二线治疗KRAS突变mCRC患者的研究结果显示：Onvansertib联合标准护理(SOC)FOLFIRI/贝伐单抗比单一SOC方案具有更好的抗肿瘤活性和耐受性。

       处于1期临床的BAL0891是一种苏氨酸酪氨酸激酶(TTK) 和PLK1双重抑制剂，其双重作用导致在染色体正确排列之前通过有丝分裂快速破坏SAC驱动细胞，从而导致细胞过早分裂和肿瘤细胞死亡。该药已在体外多种肿瘤细胞系中显示出抗增殖活性，并在实体人类癌症的体内模型中显示出单药功效。

       在研PLK抑制剂大多处于临床前阶段，其中LS-008是以PLK1和肌醇磷脂-3-激酶（PI3K）为靶标的新型口服化学药物，具有优良的抗癌活性和安全性。

       WNY-0824是一款靶向PLK1和BRD4抑制剂，对BRD4及PLK1的活性相当，对多种肿瘤展现出良好的体外抑制效果。此外，WNY-0824可引起CRPC细胞有丝分裂异常，并抑制c-myc基因转录，并对恩杂鲁胺耐药的22RV1具有良好的体内抗肿瘤效果。

       总结

       PLK1是肿瘤药研发的潜力靶点，其抑制剂已在临床前和临床实验中对多种肿瘤中显示出疗效。整体来看，PLK1抑制剂进展缓慢，大多处于临床前阶段，仅Volasertib进入3期临床。新药研发失败风险非常高，PLK1靶点也不例外，其抑制剂BI2536因在后续临床试验中抗肿瘤效果很低已经终止。期待PLK1靶向药最终可以顺利通过临床试验获批上市。