1月16日，强生递交的埃万妥单抗注射液、甲磺酸兰泽替尼片的上市申请获CDE受理。笔者推测此次申报的适应症为：埃万妥单抗联合兰泽替尼及化疗治疗奥希替尼耐药后的NSCLC。

       肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌，位居第二。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占80%~85%。奥希替尼是全球第一款获批的第三代EGFR-TKI，已成为目前国内外权威指南推荐的EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的首选方案。FLAURA研究数据显示：与一代TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）相比，奥希替尼单药一线治疗的PFS具有明显优势，达到18.9个月，OS同样取得显著获益，长达38.6个月。然而，奥希替尼耐药也不可避免，C797S、L792H、L718Q、G724S等是最常见的奥希替尼耐药机制。目前，奥希替尼耐药NSCLC缺乏标准治疗方法。

       埃万妥单抗（amivantamab，rybrevant）是强生开发的一款EGFR、c-MET靶向双抗，2021年5月被FDA批准用于治疗铂类化疗期间或之后进展的EGFR外显子20插入（ex20ins）突变非小细胞肺癌（NSCLC）。兰泽替尼是韩国柳韩洋行（Yuhan）研发的第三代EGFR-TKI，强生拥有其韩国之外的权益，2021年1月被韩国食品药品管理局（MFDS）批准用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。

       强生非常看好埃万妥单抗，预估其单药及组合疗法的目标销售峰值将超过50亿美元，在肺癌一线治疗中的市占率可达50%。强生之所以这么看好埃万妥单抗，与埃万妥单抗多项临床试验取得不错进展有很大关系。

       2023年7月，强生宣布埃万妥单抗联合化疗（卡铂和培美曲塞）一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的3期研究PAPILLON 达到主要研究终点。ESMO 2023上公布该研究数据显示：与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可显著延长EGFR ex20ins突变NSCLC患者的PFS的ORR（PFS：11.4个月 vs. 6.7个月；ORR：73% vs. 47%），并使患者疾病进展或死亡风险降低60%以上。

       安全性方面，埃万妥单抗联合化疗最常见的治疗期间出现的不良事件(AE)是中性粒细胞减少、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，7%的患者因治疗相关的AE停用埃万妥单抗。基于该研究，强生已向FDA递交了埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的是BLA。

       此外，埃万妥单抗在肺癌领域还有多项临床研究取得不错进展。其中最新公布的评估埃万妥单抗+兰泽替尼Vs奥希替尼或兰泽替尼单药一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的3期研究MARIPOSA的结果显示：与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼可显著延长患者的PFS，并降低患者疾病进展或死亡风险达30%（23.7个月 vs. 16.6个月），且无论是否伴脑转移，患者的PFS获益一致。而且，埃万妥单抗联合兰泽替尼可显著延长患者的中位DoR（25.8个月 vs. 16.8个月）。安全性方面，埃万妥单抗和兰泽替尼治疗组的大多数相关不良事件(AE)发生率高于奥希替尼组。

       值得一提的是，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2023）上公布的MARIPOSA研究亚洲亚组分析结果显示：中位随访22.5个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼组亚洲患者的疾病进展或死亡风险降低了35%。而且，与奥希替尼组相比，埃万妥单抗+兰泽替尼组亚洲患者的PFS、ORR和DoR显著延长（mPFS :27.5个月 vs. 18.3个月;mOS 88% vs. 85%；mDoR 26.1个月vs. 17.5个月）。安全性方面，亚洲患者的不良事件（AEs）发生率与MARIPOSA总体人群相似。

       而且，评估埃万妥单抗（伴和不伴兰泽替尼）和化疗（卡铂和培美曲塞）两种方案对奥希替尼治疗期间或者治疗后出现疾病进展并带有EGFR ex19del或L858R突变NSCLC疗效和安全性的3期研究MARIPOSA-2也取得积极结果：与单独化疗组相比，两个实验组PFS具有统计学意义和临床意义的显著改善。安全性方面，研究中没有观察到新的安全信号。基于该研究结果，强生已于2023年11月向FDA递交了埃万妥单抗联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC的sBLA。

       笔者推测此次强生正是基于上述试验数据递交埃万妥单抗注射液和甲磺酸兰泽替尼片在国内的上市申请。值得一提的是，此次是埃万妥单抗在国内递交的第三项上市申请。2023年10月，埃万妥单抗在国内首次申报上市，申报的适应症是：铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2023年12月，埃万妥单抗在国内申报第二个适应症，适应症可能为：联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC。

       此外，埃万妥单抗还被开发用于治疗METex14晚期NSCLC。2023年IASLC世界肺癌大会上公布的埃万妥单抗在METex14晚期NSCLC中开展的1期研究CHRYSALIS数据显示：截至2023年6月19日，97例患者入组METex14队列，中位随访10.0个月，整体人群的ORR为33%（其中初治患者、未经MET抑制剂治疗的经治患者和既往接受过MET抑制剂治疗患者队列的ORR分别为50%、46%和21%），中位DOR为11.2个月，总体人群的临床获益率（CBR）为70%（其中初治、未经MET抑制剂治疗和既往接受过MET抑制剂患者队列的CBR分别为88%、64%和68%），埃万妥单抗单药治疗的中位PFS和OS分别为5.4个月和15.8个月。

       安全性方面，研究中最常见的治疗相关不良反应（TEAE）为皮疹、输注相关反应和甲沟炎。42%的患者发生了3级或更高级别的TEAE，其中20%的≥3级TEAE与治疗相关。

       肺癌市场规模巨大，据国际市场研究公司市场研究报告，2025年全球肺癌市场规模将达到1000亿美元。奥希替尼是肺癌领域的重磅药物，已经斩获多项适应症，2023年全球销售额高达54.44亿美元。鉴于埃万妥单抗在肺癌领域的多项临床试验取得利好进展，期待其新适应症早日获得监管部门批准，成为人类抗击肺癌的利器。