痛经，是许多女性的难言之隐。对于痛经严重的女性来说，每个月来例假就像是渡劫，严重影响正常的工作和生活。根据病因，痛经可分为原发性痛经和继发性痛经。继发性痛经主要是由盆腔器质性疾病引起，如子宫内膜异位症、子宫腺肌症、盆腔淤血综合征、先天性生殖道发育畸形（如阴道斜隔综合征）等。痛经是子宫内膜异位症的主要临床症状之一。

       关于子宫内膜异位症

       子宫内膜异位症（EMs，简称内异症）是由活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种常见的妇科疾病，主要表现为痛经、不孕症、慢性盆腔疼痛，严重影响女性的生殖健康和生活质量。

       子宫内膜异位症在育龄女性中的发病率约为10%~15%，据世界子宫内膜异位症学会（WES）2014年统计，全球子宫内膜异位症发病人数超过2亿，亚洲的发病人数超过其他各大洲的总和。

       目前，子宫内膜异位症的发病机制还不清楚，也无法治愈。当前，子宫内膜异位症已被纳入慢性疾病管理范畴，主流管理理念是尽量减少手术次数，最大化采取药物治疗。药物治疗的目的主要是缓解痛经，临床常用药物主要分为口服避孕药、非甾体类抗炎药、孕激素类药物、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂、促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂、中医中药几类。

       避孕药通过抑制排卵及负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，形成体内低雌激素环境达到治疗效果。非甾体类抗炎药通过减少子宫内膜前列腺素合成来缓解痛经。

       孕激素是治疗子宫内膜异位症最古老的药物，其通过抑制排卵及拮抗雌激素缓解痛经，临床上常用药物包括地诺孕素、地屈孕酮。

       GnRH激动剂被认为是治疗子宫内膜异位症的"金标准"，其通过与垂体内的GnRH受体结合，持续占居GnRH受体并移入细胞内，使垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌的节律消失，进而抑制卵泡发育及排卵，使血清雌激素达到绝经期水平，长期用药后异位内膜出现萎缩甚至"死亡"。

       GnRH激动剂是人工合成的多肽药物，临床使用不便，而且其初期使用有点火效应，即初次应用GnRH激动剂时，其可短暂刺激腺垂体释放促性腺激素（FSH和LH），进而刺激卵巢激素的分泌。

       GnRH拮抗剂近些年被开发用于治疗子宫内膜异位症，其也通过结合GnRH 受体发挥作用。早期开发的GnRH拮抗剂多为肽类，如西曲瑞克、加尼瑞克，应用于辅助生殖技术。针对子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂是非肽类，其避免了GnRH激动剂的点火效应。

       GnRH拮抗剂研究进展

       目前，全球仅批准一款GnRH拮抗剂治疗子宫内膜异位症，即Orilissa（elagolix）。该药是由艾伯维与Neurocrine Bioscienc Chemicabookes共同研发的一款口服GnRH持抗剂，2018年7月被FDA批准用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。

       除了elagolix，全球还有多款在研GnRH拮抗剂被开发用于治疗子宫内膜异位症，如linzagolix、relugolix、CMS-D002、SHR7280、G201-Na、HS-10518。

       其中linzagolix是Kissei自主研发的新型口服小分子GnRHR拮抗剂，2021年9月葆正医药获得其在中国的开发和商业化授权，2022年6月在欧盟被批准用于治疗子宫肌瘤相关的严重月经出血。目前，linzagolix针对子宫内膜异位症的临床试验处于3期阶段。

       relugolix是武田研发的一款每日口服一次的GnRHR拮抗剂，2016年6月Myovant公司（Roivant和武田组建的公司）获得该药在日本和其他亚洲国家之外的全球独家授权，2019年1月在日本被批准用于改善子宫肌瘤引起的月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。2020年12月，该药被FDA批准用于治疗成人前列腺癌。relugolix复方片（relugolix 40mg、雌 二醇1.0mg、醋酸炔诺酮0.5mg）于2021年6月被FDA用于治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经大量出血。值得一提的是，relugolix复方片治疗子宫内膜异位症的3期临床试验已取得积极结果：与安慰剂相比，relugolix复方片显著减少了经期/非经期盆腔疼痛。

       CMS-D002是康哲药业开发的一款小分子GnRHR拮抗剂，在临床前研究中表现出优异的有效性和安全性，近期在国内获批临床。

       SHR7280是恒瑞医药研发的一种新型口服小分子GnRH受体拮抗剂。已公布的数据显示：该药在子宫内膜异位症相关疼痛治疗中显示出良好的安全性和药代动力学特性。药效学分析显示，SHR7280能够有效抑制雌 二醇和黄体生成素浓度，并以剂量依赖的方式防止孕激素升高。

       此外，催乳素受体靶向药（如HMI-115）、NK疗法也被开发用于治疗子宫内膜异位症。其中HMI-115是一种潜在"first-in-class"单克隆抗体，能够以非竞争性抑制的方式阻断催乳素下游的信号通路。2019年4月，和其瑞医药与拜耳签署一项全球独家许可协议，获得在全球开发和推广HMI-115用于治疗男性和女性脱发、子宫内膜异位症和其它与催乳素受体信号失调相关的慢性疾病的授权。2023年9月，和其瑞医药和鼎康生物达成战略合作，加速HMI-115的上市进程。

       子宫内膜异位症领域的新发现

       近年来子宫内膜异位症领域还有一些新发现。2021年《科学·转化医学》上发表的题为 Neuropeptide S receptor 1 is a nonhormonal treatment target in endometriosis 的研究表明，NPSR1/NPS系统是一种经过基因分析验证的非激素靶标，与III/IV期子宫内膜异位症治疗的密切相关，可作为子宫内膜异位症非激素治疗的新靶点。

       2023年《科学·转化医学》杂志上的发表的题为"Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts"的研究发现梭杆菌属感染会促进子宫内膜异位症的发展，抗生素治疗能有效减少实验动物病灶。

       此外，2023年《The American Journal of Pathology》上发表的题为"Neurotrophins and Their Receptors, Novel Therapeutic Targets for Pelvic Pain in Endometriosis, Are Coordinately Regulated by IL-1β via the JNK Signaling Pathway"的研究表明，炎症、神经生长和痛觉的许多主要介质主要是通过JNK通路的一个选择性信号节点传递的，针对这一共同通路的药物有可能影响和改善子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的多方面问题。