1 法规背景

       《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第十三条、第十四条、第十五条 均对药品质量风险管理提出了严格的要求。

       那么，什么是“风险”呢？风险是伤害发生的概率（发生的频次或可能性）和伤害发生的后果（后果有多严重）的组合。其核心目的是：创造和保护价值。

       2 我国药品风险管理现状

       目前，我国多数中小型企业对风险的管理还停留在“两张皮”的现象上。管理层对风险管理的要求并不严格，导致风险管理工作从来没有落到实处。甚至有的企业，对风险的把控全凭个人经验，科学支撑极其不足。经常出现，同一个过程，有人能意识到需要把控风险,，而有的人意识不到。风险评估片面，经常会忽略某些方面较为严重的风险。

       据国家药品监督管理局公布的飞行检查数据，可知，很多企业虽编制了风险管理控制程序，但实际生产中，并未很好地执行和运用。甚至有些企业根本没有风险意识。

       所以，今天笔者就借此平台，来聊一聊自己对风险管理的看法。

       3 药品生产企业风险管理流程

       3.1风险管理过程概述

       应从药品立项的初始概念开始，在建立风险管理的框架时，首先要评估企业的内、外部环境，作为开发设计的一部分，基于八项风险管理原则，对企业的任何一项活动或过程，进行全面的、系统的认识和了解，包括识别、分析、评价、控制、综合剩余风险评价及药品上市后风险获益评估的持续开展。企业应保留这些记录，使风险管理过程可追溯。

       3.2风险管理计划

       根据相关法律法规要求，从药品的设计开发开始开展风险管理评估，评估药品的安全、有效和质量可控性，并依据风险大小采取相应的措施，保证药品的安全、有效、质量可控。在项目立项时进行第一次风险管理活动，在项目进度列出每一个阶段开始前后需要进行动态的风险监控，如发现有新的风险出现，及时进行评估应对。编制《风险管理计划》，内容应考虑以下几点：

       1）风险管理方针；

       2）策划风险管理框架，明确药品生命周期的每一个阶段；

       3）职责和权限的分配；

       4）风管理活动的评审要求；

       5）建立风险准则；

       6）验证活动：验证风险措施的有效性可要求收集临床资料、可用研究。

       7）上市后，在生产、检验、销售、使用的全过程中，收集各类信息，做好数据分析，持续开展风险获益评估。

       3.3风险识别

       风险识别是从与药品相关的所有人员的角度来考虑，如车间工人、使用者、执业药师、研发人员等，对尚未发生或实际已经发生的各种可能的风险进行全面的收集、描述。应当初步列出风险因素清单，确定所有的风险事件并初步估计其结果。风险因素清单至少应包含下列内容：药品开发、生产、检验、销售等各个环节可能出现的风险，如：技术、法规更迭、质量不稳定、市场、财务、广告、专利等风险。示例：

       3.4 风险分析

       根据识别出的风险点，分析风险产生的原因，确定影响风险发生的关键因素和可能造成的危险，综合风险管理小组的意见，形成《风险分析记录表》，如基础研究阶段的风险分析记录，示例：

       3.5风险评估

       企业应根据识别出的风险因素，按照风险准则，评估风险的严重程度和发生概率，决定风险是否可以接受。可接受的风险不用采取控制措施；在不影响产品质量的前提下，对采取相应措施可降低的风险进行控制；对那些无需进行收益分析即可判断为不可接受的风险，首先评估风险是否可以被降低，降低后的收益是否超过风险本身，然后采取控制措施降低风险。

       3.6风险控制

       风险控制就是在确定的风险等级下，采取各种方法和措施，进一步降低或消除风险。企业应结合药品特性及风险评估过程中确定的需要降低的危险，形成《风险控制措施表》，控制措施应考虑以下3个方面：

       1）在设计过程中取得固有的安全性

       产品的安全性主要靠设计，它是从源头规避风险的有效方法。如产品选用的材料在设计过程中要考虑到生物的相容性；在选择材料的供方时，对材料提出具体的技术要求，做出明确规定。

       2）生产过程中的防护措施

       合格的产品设计还需要生产的配合，如对产品的生产工艺进行验证和确认，并形成工艺参数和技术文件；二是制定适合产品属性的管理控制程序，严格执行，并形成必要的运行记录，主要包括采购、供方、生产、检验、顾客服务、纠正预防措施等方面；对生产的资源进行控制，按照“人机料法环”的要点，组织生产；形成采购控制、生产过程、产品检验全程的质量控制，检验和生产过程要严格遵循已批准的程序并完整记录，确保出厂放行的每一批产品都完全符合质量标准要求。

       3）安全信息

       产品初包装和说明书上，必须标明有效期，并有警示性的文字告知本产品为一次性使用/无菌/非无菌；对说明书上注意事项、操作步骤，临床预期用途、使用环境、使用对象的不同，包括不同级别的临床机构、不同的临床科室、不同的人员习惯等，必要时派专业人员定期到医院对医护人员进行培训和讲解。

       3.7剩余风险评价

       剩余风险评价是指合理可降低风险与不可接受风险在采取控制措施以后，按照《风险管理计划》规定的风险准则，进行再评价，验证其是否被降低，一般有3种情况：

       1）对照风险准则，剩余风险降低到可接受水平的，结果记入风险管理文档；

       2）对照风险准则，剩余风险未降低到可接受水平的，继续采取相应的风险控制措施，直至风险降为可接受，结果记入风险管理文档；

       3）按照《风险管理计划》规定的准则判断，剩余风险仍不可接受，而下一步采取的控制措施又不可行，此时可收集和评审资料、文献，以便评估预期使用的医疗受益能否超过风险。一般有2种情况：

       ①经过评审，已有资料和文献，仍不能证明医疗受益超过剩余风险，则判定剩余的风险是不可接受的。

       ②经过评审，已有资料和文献能够证明医疗受益超过剩余风险，则进行《3.8由风险控制措施产生的风险》的过程。

       3.8由风险控制措施产生的风险

       对采取的进一步降低或消除风险的各种方法和措施，进行评审，应考虑以下方面：

       1）在降低了某个已知风险的同时是否引入了新的、未知的风险？

       2）是否因风险控制措施的实施，影响了原本的风险等级，如原本的风险是PH值合格，细菌内毒素不合格；采取强碱处理，变成了细菌内毒素合格，而PH值不合格了。

       因此，对任何新引入的风险，均应按照《3.3风险识别》至《3.7剩余风险评价》的过程进行再管理。评审结果记入风险管理文档。

       3.9风险控制的完整性

       企业应确保所有已被识别的风险因素，包括由风险控制措施引入的新风险都能得到进一步降低或消除。

       3.10综合剩余风险的可接受性评价

       企业应指定具有专业背景的人员，系统的、全面的检查单个剩余风险的综合影响，检查采取降低风险的方法和措施是否有相互矛盾的地方，如：说明书是否过于复杂或过于简单、是否过分地依赖警告、或与类似的现有产品的风险进行比较等。

       3.11风险管理报告

       3.11.1风险管理报告是产品销售放行前的评审记录，评审内容包括：

       1）已圆满完成风险管理计划。

       2）综合剩余风险均降低至可接受水平。

       3）建立了适当的方法，持续改进、更新风险管理。

       3.11.2风险管理报告，一般包括以下几点：

       1）评审日期、评审人员。

       2）输入信息：风险的识别、分析、评价、控制和综合剩余风险评价文档；法律法规要求等。

       3）评审意见。

       4）评审结论：

       ①是否按照《风险管理计划》的要求严格执行，预期结果是否满意？

       ②是否建立了适当的方法，持续改进、更新风险管理？

       ③是否需要更新原风险管理文档？

       5）批准人和批准日期。

       3.12生产和生产后的有效信息利用

       生产和生产后有效信息利用是上市后风险管理及药监部门监管的直接依据，决定了企业是否需要优化产品（主要指安全、有效两个方面）和服务。应建立文件化系统，包括：

       1）信息收集

       ①必须考虑的信息：药品生产的操作者、药品的使用者、负责药品发放和维护等人员，应建立其在日常运营过程中所产生的信息收集和处理机制，如顾客反馈处理程序；药品新标的实施或国标的修订。

       ②产品信息：如工艺的优化改进、原辅料的质量情况、生产过程控制情况、检验合格率及数据汇总、药品贮存过程的监视记录（环境、包装、有效期等）、留样统计等。

       2）信息评审

       ①是否有之前没有识别出的风险出现？

       ②是否由某个风险产生的一个或多个已识别的风险不再是可接受的？

       如果上述任何情况发生，均应重复和完善风险管理过程，必要时对产品进行优化改进。

       3）形成《年度生产和生产后有效信息利用收集、评价汇总表》，对每一项信息及时开展分析评价。

       3.13上市后风险控制方案

       3.13.1上市后的风险管理，建议使用下列一种或多种方法：

       1）设计开发是一个循环性的过程，不会因为获得药监部门的批准就停止优化和改进，反而是更应关注产品上市后的使用数据。

       2）根据数据分析的结果，持续评估并反馈到设计开发控制过程中，以便改进产品。

       3）依据售后服务信息及时更新说明书等随附文件，适时加强培训等。

       3.13.2上市后信息的评定结果，可作为风险管理过程评审的输入。

       1）上市后的风险管理就是定期或不定期地重复以上过程。

       2）将上述分析评价的结果及为了降低风险所采取的措施均应记录下来，作为风险管理文档的一部分。

       3）风险管理应覆盖产品寿命周期，并不断完善改进。

       参考文献

       1《药品生产质量风险管理现状分析及改进措施》乔晓芳，杨胜亚，王志超

       2《我国药品安全风险管理现状与思考》李珂珂，赵志尘

       3《YY/T 0316-2016医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

       4《BG公司生物医用材料开发风险管理研究》杨晴雯

       5《一次性使用输液器产品设计开发风险管理研究》王辉

       6《医疗器械研发项目风险管理研究》杨西康

       作者介绍：

       今夏，多年从事医药质量法规和生产现场监督指导工作，指导大量企业成功完成多款产品的注册申报和体系考核，具有扎实的质量法规理论知识和丰富的实战经验。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015质量管理体系 要求》等QMS系列标准。期间通过了执业药师考试、聘任了中级工程师。