3月19日，苏州宜联生物医药有限公司（宜联生物）1类新药「注射用YL211」的临床试验申请获CDE受理。YL211是利用宜联生物新一代TMALIN ADC平台技术开发的一款c-MET靶向抗体偶联药物（ADC），在多种临床前肿瘤模型及安全性评价实验中展现出极具潜力的疗效及安全性。

       2024年1月，宜联生物与罗氏就YL211达成全球合作和许可协议。据协议，罗氏将获得YL211项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。宜联生物将与罗氏中国创新中心（CICoR）共同合作推动YL211项目进入临床1期试验阶段，并交由罗氏负责后续全球范围内进一步开发和商业化工作。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。

       c-Met靶向ADC进展

       细胞间充质-上皮转化因子（c-Met）是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员之一，与肿瘤的形成、侵袭性生长和转移密切相关。c-Met被认为是治疗实体瘤的潜力靶点，目前全球药企针对c-Met靶点已批准多款小分子药物，如诺华的卡马替尼、阿斯利康/和黄医药的赛沃替尼、默克的特泊替尼、海和药物的谷美替尼和浦润奥生物的伯瑞替尼。这几款药物主要被批准用于治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC。

       ADC是治疗实体瘤的利器，c-Met也是药企布局ADC的热门靶点。据不完全统计统计，目前全球药企已研发出多款在研c-Met靶向ADC，详见下表。

       其中ABBV-399是目前进展最快的一款c-Met靶向ADC，已进入３期临床。该药由艾伯维自主研发，由抗c-Met单抗ABT-700与MMAE通过一个可切割的二肽连接体偶联而成。2022年1月，ABBV-399被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗晚期或转移性EGFR野生型、且c-MET高表达、经铂类治疗后出现进展的非鳞NSCLC。

       已公布的ABBV-399治疗c-Met过表达、EGFR野生型、晚期/转移性非鳞状NSCLC的单臂２期临床研究LUMINOSITY的初步结果显示：ABBV-399对c-Met高表达和c-Met中等表达患者的总体缓解率分别为35%和23%，中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。安全性方面，研究中没有发现新的安全性问题，其单药治疗的不良反应一般都能得到很好的控制和耐受。

       此外，艾伯维还开发的二代c-Met靶向ADC，即ABBV-400，其有效载荷是TOP1i，被开发用于治疗c-Met阳性实体瘤。临床前研究结果显示：ABBV-400在NSCLC、胃食管癌和结直肠癌(CRC)的异体移植模型中表现出良好的药代动力学、体外抗增殖活性和令人信服的疗效。目前，ABBV-400针对CRC的临床试验已进入2期，针对肺癌和胃食管腺癌（GEA）的临床试验进入１期。

       阿斯利康在c-Met靶向ADC领域也有布局，其AZD9592是利用公司内部专有的ADC技术研发的一款潜在首 创EGFR/c-MET靶向双抗ADC，以拓扑异构酶-1为载药，旨在解决奥希替尼耐药问题。

       2023年AACR年会上公布的临床前研究结果显示：AZD9592单一疗法在代表多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出体内活性，包括EGFR突变体（EGFRm）和野生型NSCLC，以及头颈部鳞状细胞癌；在广泛的临床相关剂量水平下观察到反应（≥从基线肿瘤体积消退 30%），包括在最低剂量2 mg/kg治疗EGFRm NSCLC肿瘤时，肿瘤抑制率为41%；AZD9592联合奥希替尼在单独使用奥希替尼治疗进展的患者的PDX模型，以及代表原发性耐药（EGFR ex20ins）的模型中，也显示出益处。

       Mythic Therapeutics的MYTX-011是利用其创新的FateControl技术平台所开发的c-MET靶向ADC，具有靶向癌细胞、强力抗癌、无视耐药等诸多优势。2023年9月，该药被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗c-MET基因过表达的NSCLC。

       我国药企也积极布局c-Met靶向ADC。其中荣昌生物的RC108是其自主研发的一款c-Met靶向ADC，2022年10月和12月在国内和美国获批临床，用于治疗c-Met表达阳性实体瘤。2023年6月，信达生物与荣昌生物达成一项临床研究和供药合作协议，就信迪利单抗（PD-1抑制剂）与RC88 、RC108分别开展联合用药临床研究合作。目前，该药联合伏美替尼或联合伏美替尼和PD-1治疗NSCLC的1b/2期临床试验、以及其联合PD-1治疗c-Met表达晚期实体瘤的1b/2期临床试验均已启动。

       恒瑞医药的SHR-A1403是国内首 个进入临床阶段的c-MET靶向ADC，被开发用于治疗晚期实体瘤，目前处于1期临床。在临床前动物试验中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性。

       总结

       c-Met、ADC都是实体瘤领域非常值得挖掘的靶点和方向，c-Met靶向ADC更有望成为实体瘤治疗的利器。从目前进展来看，艾伯维的ABBV-399有望最早出圈，期待c-Met靶向ADC领域早日有药物获批上市，造福众多实体瘤患者。