内皮素（ET）是一类由21个氨基酸组成的内源性多肽激素，具有强烈而持久的缩血管效应。此外，ET还参与心血管细胞的凋亡、分化和表型转化等多种病理过程，是心血管活动的重要调节因子之一。
ET包括ET-1、 ET-2和ET-3三种亚型，其中ET-1主要由血管内皮细胞合成，ET-2由肠道和肾脏产生，ET-3由神经组织释放。ET-2和ET-3与ET-1在N末端的2个和5个残基上存在差异，这决定它们在受体结合和亲和力上的差异。
ET通过作用于内皮素受体（ETR）调节人体多种重要的生理和病理过程。ETR属于典型的A类G蛋白偶联受体，包括ETA和ETB两种类型，其中ETA受体与ET-1和ET-2的结合亲、和力高于与ET-3，ETB受体与这三种异肽的结合亲和力相当。在被ET-1激活后，ETA受体和ETB受体呈现相反的血管调节作用：ETA受体激活导致长时间的血管收缩效应，而ETB受体则介导血管扩张。
内皮素系统在维持血管稳态中发挥着重要作用，与多种器官系统的血管疾病密切相关，是治疗心血管系统疾病的重要靶标之一。ETR作为内皮素系统的关键组成部分，因此成为药企积极布局的热门靶点。
全球已获批的ETR靶向药
据不完全统计，目前全球监管机构已批准7款ETR靶向药，这些药物主要针对ETA受体，被批准用于治疗肺动脉高压。辉瑞的ETA受体拮抗剂西他生坦（sitaxentan，Thelin）也曾获监管机构批准，但因可能引起不能预测的严重肝损伤撤市。值得一提的是，近几年获批的ETR靶向药适应症与此前获批的不同，除了心脑血管疾病，还涉及肾病。
具体品种来看，克拉佐生坦是Idorsia公司开发的一种强效、选择性 ETA 受体拮抗剂，2022年1月在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关的脑梗死以及动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）术后脑缺血症状。
阿普昔腾坦是一款新型口服双重ETA/ETB拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB的结合，从而阻断ET-1的作用。该药是马昔腾坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 h vs. 14 h），可以1天1次使用，降低血压，是第一个用于高血压治疗的ET受体拮抗剂。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗难治性高血压，成为30多年来高血压领域获批的全新机制药物。
Sparsentan是一种每日一次的口服小分子药物，选择性靶向ETA受体和血管紧张素II 1型受体（AT1R）。2023年2月，FDA加速批准Sparsentan用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿，通常尿蛋白/肌酐比(UPCR) ≥1.5g/g。这使Sparsentan成为首个获批治疗IgAN的非免疫抑制疗法。
不过Sparsentan上市后遭遇多重质疑，首先是收到了FDA肝毒性和胚胎/胎儿毒性的黑框警告，其次在跟厄贝沙坦（血管舒张素Ⅱ受体阻滞剂）的"头对头"较量中错过了III期研究的次要终点。
Sovateltide是一种高选择性ETB受体激动剂，可增加血流量，显示抗凋亡活性，保护神经线粒体，促进神经血管重塑。2023年5月，该药在日本被批准用于治疗高血压急性脑缺血性中风。
ETR靶向药研究进展
此外，目前全球还有多款在研ETR靶向药，详见下表。在研ETR靶向药大多作用于ETA受体。在研ETB受体靶向药整体进展较ETA受体靶向药慢，且适应症涉及肿瘤。而且，在研ETR靶向药的药物类型也比较多样，除了小分子化药，还包括单抗、抗体偶联药物（ADC）。
Atrasentan进展较快，处于3期临床。该药是Chinook开发的ETA受体拮抗剂，可选择性阻断ETA受体，通过阻断肾小球系膜细胞活化，直接的抗炎和抗纤维化，降低球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少免疫球蛋白A肾病(IgAN) 患者的尿蛋白。2023年6月，诺华通过收购Chinook将Atrasentan纳入囊中。2023年10月，atrasentan治疗高危进展型IgA肾病的关键3期临床试验ALIGN取得积极中期结果：研究达到主要疗效终点，IgAN患者中的蛋白尿具有统计学意义的显著减少。研究中Atrasentan的整体安全性及耐受性良好。
我国药企在ETR靶点也有布局。智康弘义的SC0062是针对慢性肾脏病的ETA受体小分子拮抗剂，其针对慢性肾脏病进行了全新的分子设计，具有独特的ETA高选择性，目标在保证疗效的同时进一步提升药物安全性。目前，SC0062正在开展针对IgA肾病和糖尿病肾脏病的2期临床研究。
临床前研究表明，SC0062具有良好的活性，能够有效改善急性肾损伤和慢性肾脏病模型的病理评分。在已完成的临床I期研究中，SC0062表现出良好的安全性和耐受性及药代动力学特征，同时未发现水钠潴留等副作用，有望成为潜在的Best-in-Class药物。
信立泰的SAL0120是其自主研发的小分子ETA受体拮抗剂，通过选择性拮抗ETA受体，在现有用药基础上达到进一步降低血压的目的，拟开发适应症包括轻、中度原发性高血压。
鸿运华宁开发了两款ETR靶向药。其中GMA131是其自主研发的一款ETA靶向单抗。临床前及临床研究显示：GMA131具有良好的安全性，且在高脂饲料联合STZ诱导的糖尿病肾病模型中表现出了优于小分子内皮素受体拮抗剂（ERA）的疗效。2022年11月，GMA131在美国获批临床，用于治疗糖尿病肾病。
ETB靶向药较少，其中DEDN6526A是一款ADC类候选药物，由人源化 IgG1 抗 ETB单克隆抗体MEDN6000A和一种强效抗有丝分裂剂(MMAE)通过蛋白酶抑制连接体马来酰亚胺基缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基 (MC-VC-PAB) 连接而成。MEDN6000A 在与其配体结合位点不同的表位上对 ETB 具有选择性和高结合亲和力。
总结
整体来看，ETR是个多面手，其靶向药除被批准治疗肺动脉高压、高血压等疾病，还被批准用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病。虽然全球监管机构已批准了７款ETR靶向药，但国内外药企还在积极挖掘ETR靶向药市场，在研ETR靶向药大多作用于ETA受体，适应症也在不断扩张。尤其是ETB受体靶向药，被开发用于治疗恶性肿瘤。期待在药企的不懈努力下，ETR靶向药可以可以开启更多的可能。
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