BDCA2：红斑狼疮潜力新靶点，BIIB059已进入3期临床

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作者：忆来源：CPHI制药在线

2024-09-09

BDCA2，全称血液树突状细胞抗原2，也称CLEC4C或CD303，属于钙依赖性凝集素家族，是一类含有213个氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白，由胞外Ca2+依赖性碳水化合物识别结构域CRD、跨膜区及较短的胞内区构成，其中CRD可结合半乳糖末端残基等多种糖基，胞内区可与FcεRIγ结合。

关于BDCA2

BDCA2主要在浆细胞样树突状细胞（pDC）上表达，而pDC是树突状细胞（DC）的一种亚类，通过大量分泌I型干扰素（IFN-I）来激活适应性免疫反应，并在机体抗病毒免疫中起关键作用。在免疫应答中，pDC通过TLR7和TLR9来识别病原体相关分子，并产生丰富的干扰素α（IFN-α）。IFN-α是一种强有力的抗病毒干扰素，可以抑制病毒的复制和传播，并激活其他免疫细胞参与免疫反应。

BDCA2是最新鉴定的pDC表面标记物之一，其胞外部分含有的C型碳水化合物识别域可与甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺结合，其胞内部分能通过FcR γ链在B细胞抗原受体样信号体中发出信号。BDCA2激活会引发酪氨酸激酶（Syk）的活化、B细胞连接蛋白（SLP65）的聚集和磷脂酰肌醇特异性磷酯酶（PLCγ2）的活性。而PLCγ2的激活可能导致Ca2+流入并在浆细胞样树突状细胞pDC中起到负调节剂的作用。通过BDCA2的信号传导途径减少NFKB（核因子κB）的活化，从而抑制IFN-I的产生。

由此可以看出，BDCA2在pDC中可通过抑制干扰素产生，影响免疫应答，进而调控免疫系统。由于pDC产生IFNα/β被认为是SLE的主要病理生理因素。BDCA2被认为是阻断SLE产生干扰素α/β的潜力靶点。

除了与SLE发病有关，BDCA2还在其他多种疾病中发挥作用，如慢性炎症、感染性疾病、肿瘤。研究发现BDCA2可与丙型肝炎病毒（HCV）颗粒或感染细胞表面的分子结构相互作用，能够识别病原体并启动免疫反应。而且，BDCA2还可以识别其他病毒，如 HIV、流感病毒和登革热病毒等。一旦与病原体结合，BDCA2能够激活pDC，促使其产生大量的IFN-I，从而抑制病毒的复制和传播。此外，研究发现CD4+CD56+血液皮肤肿瘤中的BDCA2表达与肿瘤的特征和生存时间相关。

BDCA2靶向药进展

据不完全统计，目前全球药企已研发出几款在研BDCA2靶向药，如BIIB059（Litifilimab）、DB-2304。其中BIIB059是渤健开发的一款靶向BDCA2的全人源化IgG1单克隆抗体，通过抑制BDCA2减少包括IFN-I在内的炎性细胞因子的产生，起到调节狼疮病理机制的重要作用。

2020年11月，渤健宣布BIIB059治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2期临床试验取得积极结果：使用疾病活跃关节总数（疼痛和肿胀的关节总数）评分，接受BIIB059皮下注射治疗的患者在第24周时总关节计数显著减少（p=0.037），达到试验的主要终点。

此外，BIIB059治疗皮肤型红斑狼疮（CLE）的2期临床试验也已取得积极结果：BIIB059可改善CLE患者的皮肤病活动性，对CLE的治疗效果高于安慰剂治疗。具体数据为：从基线到第16周，衡量皮肤病活动指标的CLASI-A评分的最小二乘平均值（±SE）百分比变化：50mg litifilimab组为-38.8±7.5；150mg litifilimab组为-47.9±7.4；450mg litifilimab组为-42.5±5.5；安慰剂组为-14.5±6.4。

BIIB059是目前进展最快的一款BDCA2靶向药，其治疗CLE和SLE的临床试验均已进入3期阶段。

DB-2304是映恩生物研发的一款BDCA2靶向ADC。已公布的概念验证结果显示：DB-2304能够靶点依赖的递送小分子免疫抑制剂。相较抗BCDA2单抗，DB-2304具有更强的抑制pDC以及外周血细胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304还更能高效广谱地抑制其它炎症因子的分泌，并负调控SLE疾病严重性相关的干扰素效应基因组。

此外，三生国健也开发一款BDCA2抗体。今年8月，该药在国内申报临床，成为首款申请临床试验的国产BDCA2抗体。

总结

目前，BDCA2靶点进展较慢，在研药物也较少，且主要被开发用于治疗红斑狼疮。其中渤健的BIIB059的进展最快，目前已进入3期临床。此外，除了治疗红斑狼疮，BDCA2靶向药还有望用于治疗多种疾病，如肿瘤、病毒感染。