创新驱动发展！mRNA-LNP免疫治疗产品开发指南标准国内发布

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作者：滴水司南来源：CPHI制药在线

2024-09-27

由中国食品药品企业质量安全促进会主导制定的《基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南》（T/FDSA 0055-2024）将于2024年10月03日正式实施。

基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南

近年来，mRNA-LNP技术与免疫细胞治疗、基因编辑等领域的快速进展，为未攻克疾病治疗开辟了新途径。多款基于这些技术的药物成功上市，展现了其巨大潜力，mRNA-LNP技术如同一颗冉冉升起的新星，迅速进入公众视野，尤其是在COVID-19疫苗的研发中展现了其独特的优势。然而，国内在mRNA-LNP免疫治疗产品的标准化方面尚存空白，为响应国家政策推动产业发展，亟需制定相关标准。值得一提的是，随着行业标准的日益完善，由中国食品药品企业质量安全促进会主导制定的《基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南》（T/FDSA 0055-2024）将于2024年10月03日正式实施。这一规范基于mRNA-LNP技术开发（细胞）免疫治疗产品的技术路线、制备工艺、检验方法、质控要点、功能验证等方面的内容，以及研发生产所需的管理、组织、人员、设施设备及物料等相关要求。为科研机构、生产企业提供了明确的技术指导和产品规范，特别是在不同技术路线的产品设计、质控指标等方面，标准提出了具体要求，旨在推动mRNA-LNP技术的持续优化与创新。

一、你了解mRNA-LNP究竟是什么吗？

mRNA-LNP（信使核糖核酸-脂质纳米颗粒）是一种组合体，其中mRNA（信使核糖核酸）是一种指导人体细胞产生特定蛋白质的生物分子，而LNP（脂质纳米颗粒）则是一种基于脂质成分的纳米递送载体。mRNA-LNP技术则是利用这种组合体进行药物递送或疫苗接种的一种技术。具体来说，LNP作为递送载体，通过静电络合的方式与带负电荷的mRNA分子结合，形成稳定的复合体。当mRNA-LNP到达细胞膜时，其与带负电荷的细胞膜触发膜融合，促进mRNA分子的递送进入细胞内。进入细胞后，LNP的双层结构在溶酶体的酸性环境下遭受破坏，释放mRNA，mRNA随后与核糖体结合，指导细胞产生特定的蛋白质，如抗体或其他治疗性蛋白。

二、基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南主要技术参数要求

作为国内首个基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发的通用标准，《基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南》的发布填补了行业空白，提供了清晰、可操作的规范与指南，对突破当前制约行业发展的关键技术瓶颈、抢占新一轮科技革命和产业革命制高点、推动行业向高质量发展方向迈进具有重大而深远的意义。如标准中mRNA-LNP成品质量控制指标汇总表详尽列出了从鉴别、含量、理化特性到生物学活性及安全性的多项检测指标。鉴别通过DNA测序确认mRNA序列准确性；含量检测涵盖mRNA含量、包封率及递送系统组分，方法多样灵活。理化特性检查包括粒径、PDI、Zeta电位等，确保产品稳定性与均匀性。生物学活性通过ELISA等方法评估蛋白翻译功能。安全性方面，强调无菌、细菌内毒素及异常毒性检测，确保产品安全。纯度及工艺相关杂质检测严格，如截短序列RNA、dsRNA残留等，均遵循药典指导原则，确保产品质量高标准，详见下表：

mRNA-LNP成品质量控制指标汇总表

质量属性	质量控制指标	推荐检测方法	参考限值
鉴别	mRNA序列	《中国药典》四部DNA测序技术指导原则（9108）；Sanger法	关键元件与理论序列相符
含量	mRNA含量	《中国药典》三部紫外-可见分光光度法（通则0401）；RiboGreen荧光检测法、荧光PCR法、ddPCR法	依据方案而定
	包封率	《中国药典》四部微粒制剂指导原则（9014）；RiboGreen荧光检测法	≥80%
	递送系统组分含量	《中国药典》三部高效液相色谱法（通则0512）；HPLC-CAD法	依据方案而定
理化特性	平均粒径	动态光散射法、小角X射线散射	依据方案而定
	粒径	动态光散射法、小角X射线散射	依据方案而定
	PDI	动态光散射法	≤ 0.2
	Zeta电位	相分析动态光散射法、电泳光散射法	依据方案而定
	pH	《中国药典》三部pH值测定法（通则0631）	依据方案而定
	外观	《中国药典》三部溶液颜色检查法（通则0901）、澄清度检查法（通则0902）、可见异物检查法（通则0904）	乳白色悬浊液
	渗透压摩尔浓度	《中国药典》三部渗透压摩尔浓度测定法（通则0632）	依据方案而定
	可见异物	《中国药典》四部可见异物检查法（通则0904）	符合药典规定
	不溶性微粒	《中国药典》四部不溶性微粒检查法（通则0903）	符合药典规定
	装量/装量差异	《中国药典》四部注射剂（通则0102）	-
	装量/装量差异	《中国药典》三部最低装量检查法（通则0942）	-
	水分（剂型：冻干粉）	《中国药典》三部水分测定法-费休氏法（通则0832）	≤3.0%
生物学活性	蛋白翻译功能	ELISA、FACS、Western Blot	视翻译机理
安全性	无菌	《中国药典》三部无菌检测法（通则1101）；ATP生物发光法、固相细胞计数、呼吸作用	阴性
	细菌内毒素	《中国药典》三部细菌内毒素检查凝胶法：凝胶限度试验（通则1143）	≤20EU/ml，或依据方案而定
	细菌内毒素	《中国药典》三部细菌内毒素检查法：光度测定法（通则1143）	≤20EU/ml，或依据方案而定
	异常毒性	《中国药典》四部异常毒性检查法（通则1141）	符合药典规定
纯度及工艺相关杂质	截短序列RNA	《中国药典》三部毛细管电泳法（通则0542）	视具体截断序列
	dsRNA残留量	《中国药典》三部免疫化学法（通则3429）；ELISA法	≤ 0.5 %
	加帽不完全的mRNA	《中国药典》三部高效液相色谱法（通则0512）、四部质谱法（通则0431）	依据方案而定
	加帽率	《中国药典》四部毛细管电泳法（通则0542）	>90%
		《中国药典》四部质谱法（通则0431）	-
		《中国药典》四部高效液相色谱法（通则0512）	-
	去磷酸不完全的mRNA	《中国药典》三部高效液相色谱法（通则0512）	依据方案而定
	修饰过度的mRNA	《中国药典》三部高效液相色谱法（通则0512）	依据方案而定
	乙醇残留	《中国药典》四部气相色谱法（通则0521）	≤0.5%

三、《基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南》标准信息

项目	内容
标准号	T/FDSA 0055—2024
中文名称	《基于mRNA-LNP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南》
英文标题	Guidelines for the development of Cell immunotherapy products based on mRNA-LNP technology
发布日期	2024年09月03日
实施日期	2024年10月03日
归口单位	中国食品药品企业质量安全促进会
主要起草单位	国家药品监督管理局疫苗及生物制品质量监测与评价重点实验室、湖南远泰生物技术有限公司、和元生物技术（上海）股份有限公司、江苏金斯瑞蓬勃生物科技有限公司、广州吉赛生物科技股份有限公司、南京诺唯赞生物科技股份有限公司、南京金斯瑞生物科技有限公司、荣灿生物医药技术（上海）有限公司、传信生物医药（苏州）有限公司、湖南普瑞玛药物研究中心有限公司、宁波熙宁检测技术有限公司、北京民海生物科技有限公司、苏州驾玉生物医药有限公司、北京启辰生生物科技有限公司、长沙晨辰医药科技有限公司、广东科艺普实验室设备研制有限公司、国家药品监督管理局药物警戒技术研究与评价重点实验室、武汉大学、海南医科大学、中国科学院上海高等研究院、贝克曼库尔特国际贸易（上海）有限公司、上海爱博才思分析仪器贸易有限公司、湖南光琇高新生命科技有限公司（人类干细胞国家工程研究中心）、苏州科锐迈德生物医药科技有限公司、苏州艾特森制药设备有限公司、北京国卫生物科技有限公司、武汉瀚海新酶生物科技有限公司、深圳市亿锦航环境科技有限公司、广东省医学实验动物中心、天津市第二人民医院、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、济南市第四人民医院、智联湾实验室科技（广州）有限公司
主要起草人	陆家海、向双林、郭城、吕京、吴力军、叶宇翔、李乐、周文婷、贾国栋、潘晓、王媛、闵天奇、陈康明、章雪晴、彭薇、姜德建、朱国振、李克雷、林巧（Claudia Lin）、于红艳、刘国柱、莫仁春、李星、张荣光、胡汉昆、李娜、侯风青、陈泓序、程腊梅、左炽健、叶玉林、岳云强、杨广宇、沈祥营、王刚、马萍、胡丹丹、张磊升、廖聪慧、吴攸、王思雨、任倩、由庆睿、陆钰、刘鹏、金秋恒、孙振、唐茂萍、尹思远、刘学武、李佳、王海欣、何荣赞（Ron He）、辛琪、郝春霖、刘子琪、梁文娟、李怡雯、于兰、高铁、林戈、朱佳凤、童家勇、王田恩、李梁、刘云胜、严家荣、韩英、蓝曼馥、周芳、熊孟玲、韦厚良、党金玲、卢圣东、张尚峰、周倩、刘羽霄、陈起静、詹明高、耿玉杰、王庆辉、黄丽、曹其来、崔力沙、屠洁（Sky Tu）、郭小凯、熊学武、邓崇威、宋攀奇、侯丽芳、徐玲丽、王文涛、张晓霞、胡建敏、杨嘉丽、史建辉、陈傍柱、柏清玉、熊梓辰、伍生军、吴珊珊、刘珍秀、陈奕钧、李思蓉、孙金鑫
主要技术内容	本文件提供了使用基于mRNA-LNP技术开发（细胞）免疫治疗产品的基本原则、组织和人员、设施设备及物料、产品开发的技术路线与工艺研究及其相应的质量控制与功能验证、管理等基本原则和指导建议。本文件适用于科研机构、生产企业基于mRNA-LNP技术开发CAR-T或CAR-NK细胞等免疫治疗产品。