GSPT1是一种翻译终止因子，通过结合eRF1（真核翻译释放因子1）来识别mRNA上的终止密码子，促使翻译完成的蛋白质从核糖体中分离出来，从而终止蛋白质的翻译。此外，GSPT1还参与其他细胞过程，如无义介导的mRNA衰变（NMD），该机制对mRNA的质量控制具有重要作用。
研究发现，GSPT1在肿瘤细胞中的表达水平往往发生异常，其上调与不良预后直接相关。下调GSPT1可以导致多种肿瘤细胞中关键蛋白的异常表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖或诱导其凋亡。而且，随着对GSPT1在肿瘤发生与进展中的作用的深入了解，研究人员发现GSPT1不仅在细胞周期的调控中发挥作用，还参与细胞对遗传毒性应激的应答机制。
GSPT1靶向药进展
GSPT1被认为是肿瘤治疗的潜力靶点，据不完全统计，目前全球药企已研发出多款在研GSPT1靶向药，如Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、Orum Therapeutics的ORM-5029和ORM-6151、睿跃生物的CG009301。
MRT-2359是一款高选择性GSPT1靶向口服分子胶降解剂，通过引导E3泛素连接酶和转译终止因子GSPT1的相互作用，导致GSPT1蛋白的降解。该药被开发用于治疗MYC家族基因过表达肿瘤，已在体外实验中对MYC高表达癌症细胞系表现出可喜的抗癌活性，在小鼠肿瘤模型中显示出剂量依赖性抗癌效力。
已公布的MRT-2359治疗MYC驱动实体瘤的1/2期试验的中期PK/PD和临床数据显示：MRT-2359能够显著降低患者肿瘤中的GSPT1蛋白水平，并且在生物标志物阳性肿瘤患者中观察到肿瘤尺寸减小。安全性方面，任何剂量下均未发现高血压、细胞因子释放综合征或具有临床意义的低钙血症，而这些已被报告为其他 GSPT1降解剂的安全限制。
2023年10月，Monte Rosa Therapeutics与罗氏达成战略合作和授权协议，共同发现、开发创新分子胶降解剂（MGD），针对不可成药的癌症和神经疾病靶点。据协议，Monte Rosa Therapeutics将获得5000万美元的前期付款，并且有资格获得未来可能超过20亿美元的临床前、临床期、商业和销售里程碑付款。
ORM-5029是全球首个进入临床试验的抗体偶联降解剂（DAC），其抗体部分是HER2抗体帕妥珠单抗，payload是SMol006（一种GSPT1降解剂）， 连接子是Val-Cit PABc。临床前数据显示：与SMol006、HER2靶向ADC Kadcyla和/或Enhertu相比，ORM-5029治疗HER2表达细胞系的疗效增强了10-1000倍，其细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885、以及Kadcyla和Enhertu。
ORM-6151是一种CD33靶向DAC，被开发用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达恶性肿瘤。临床前试验显示：ORM-6151在所有原发、非传代AML细胞中表现出强大的体外细胞活性，与典型的靶向CD33的ADC（Mylotarg）或GSPT1降解分子（CC90009）相比，效力更优。
2023年11月6日，Orum Therapeutics与百时美施贵宝（BMS）达成最终协议。据协议，BMS将收购ORM-6151，向Orum Therapeutics支付1亿美元的预付款，以及总交易价值1.8亿美元的里程碑付款。
值得一提的是，BMS很早就在布局GSPT1靶点，其全资子公司新基开发了第一代GSPT1降解剂CC9009。该药是第一个选择性靶向GSPT1的临床候选药物，2016年进入临床试验阶段，但后来由于毒性和有效性不足研发终止。
CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂，2024年10月在国内获批临床，用于治疗复发或难治性血液恶性肿瘤。
此外，St. Jude儿童研究医院的Taosheng Chen等人于2022年12月公布了新型GSPT1分子胶降解剂SJPYT-195的设计、合成和生物学数据。SJPYT-195以SPA70（一种PXR受体拮抗剂）与沙利度胺偶联所得，可高效降解GSPT1，从而诱导PXR蛋白的降解。体外实验表明：SJPYT-195可降解GSPT1，从而诱导PXR蛋白的降解，并对SNU-C4细胞系生长有明显抑制作用。
总结
GSPT1被认为是肿瘤治疗的潜力靶点，其靶向药的抗肿瘤潜力已在临床前研究中得到证实。不过，目前全球GSPT1靶向药相对较少，且主要为分子胶降解剂和抗体偶联降解剂（DAC）。研发进度上，已公开的几款GSPT1靶向药大多处于1、2期临床。新药研发漫长且高风险，期待GSPT1靶点可以早日突破临床，获得监管批准，造福肿瘤患者。
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