11月15日，Syndax Pharmaceuticals的Revumenib获FDA批准，用于治疗赖氨酸甲基转移酶2A基因（KMT2A）易位的复发或难治性（R/R）急性白血病成人和1岁以上儿童患者，商品名为Revuforj。
急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，源于造血细胞基因改变，这种改变导致造血过程中分化受阻和细胞无限增殖。约10%的儿童和成人急性白血病患者发生KMT2A基因重排（KMT2Ar），这类患者预后极差且复发率高。
研究发现，KMT2A基因重排会导致同源（HOX）基因及其DNA结合辅助因子MEIS1表达异常。这种基因表达方式通常出现在干细胞中，会导致造血分化阻滞和白血病转化。据悉，超50%的KMT2Ar急性白血病患者在接受传统一线治疗后会复发，中位总生存期（OS）不到一年。在接受三线或后续治疗时，仅5%的患者可达到完全缓解，中位OS不足三个月。
Revumenib是一种口服、强效、小分子Menin-KMT2A相互作用抑制剂，能够阻断Menin与KMT2A的相互作用，在一项针对经过多次治疗失败的KMT2A重排急性白血病患者的1期研究中显示出良好的疗效和安全性。
作为首 款获批的Menin抑制剂，Revumenib获FDA批准是基于I/II期临床AUGMENT-101的积极结果。该研究是一项开放标签、剂量递增和扩展研究，数据显示：在104例可评估疗效的伴KMT2A易位R/R急性白血病患者中，实现完全缓解及部分血液学恢复（CR+CRh）的患者比例为21%（22/104），实现CR+CRh的中位持续时间为6.4个月，达到CR或CRh的中位时间为1.9个月。23%（24/104）的患者在接受Revumenib治疗后进行了造血干细胞移植（HSCT）。
安全性方面，基于对135名携带KMT2A易位的R/R急性白血病患者的数据分析显示：最常见的不良反应（≥20%）包括实验室检测异常。10%和12%的患者因不良反应降低治疗剂量和永久停药。
Menin抑制剂研究进展
对于由KMT2Ar驱动的白血病，Menin是一个关键的致癌辅助因子。Menin由MEN1基因编码，主要存在于细胞核中，作为一种支架蛋白，在细胞生长调节、细胞周期控制、基因组稳定性、骨发育和造血等生物学途径中起着多种关键作用。在细胞核中，Menin与不同的结合伙伴在功能上串扰，以调节基因转录，并与多种信号通路相互作用。在临床前模型中，破坏 Menin-KMT2A 的相互作用可逆转这种异常基因表达，导致造血分化和抗白血病效应。此外，NPM1突变的急性白血病对Menin-KMT2A 相互作用也有依赖性。
Menin抑制剂被认为是白血病治疗的潜在利器。而且，临床前研究表明，Menin抑制剂与去甲基化药物、venetoclax和FLT3抑制剂联合使用具有协同作用。除了已获批的Revumenib，全球还有多款在研新药，如Kura Oncology的Ziftomenib、强生的Bleximenib（JNJ-75276617）、烨辉医药的BN104、住友制药的DSP-5336、第一三共的DS-1594、和黄医药的HMPL-506、Biomea的BMF-219。
Ziftomenib是一款口服、选择性Menin抑制剂，已在Menin依赖型急性髓性白血病（AML）模型中证实具有临床前活性，此前被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。2024年4月，Ziftomenib被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）。
已公布的1期临床试验KOMET-007结果显示：对于新确诊NPM1突变和KMT2A重排AML患者，Ziftomenib联合标准治疗的完全缓解（CR）率达100%；对于未接受过Menin抑制剂治疗的难治/复发（R/R）性AML患者，Ziftomenib联合标准治疗的完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为56%。
Bleximenib是一款强效、选择性Menin-KMT2A相互作用抑制剂，临床前研究表明其与Menin具有独特的结合模式，不同于其他的同类产品。目前，该药正处于1/2期临床研究阶段，单药或联合与其他靶向疗法治疗急性白血病。
Blood杂志上公布的Bleximenib单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果显示：Bleximenib单药疗法表现出可接受的安全性，以及令人鼓舞的抗白血病活性。
2024 EHA上公布的Bleximenib联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性AML的1b期研究结果显示：在Bleximenib BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR为86%，CR/CRh/CRi率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。
安全性方面。87%的患者至少经历一次TRAE，其中恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。
BN104是烨辉医药自主设计发现的新型、高选择性、口服Menin抑制剂，曾被FDA授予治疗AML的孤儿药资格，以及治疗复发/难治急性白血病的快速通道资格。与其他临床阶段的Menin抑制剂相比，BN104再临床前研究中展现出更优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。
DSP-5336是住友制药开发的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，曾被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。2024年7月，DSP-5336被FDA授予快速通道资格，用于治疗具有KMT2A重排或NPM1突变的复发或难治性AML患者。
2024 ASH大会上公布的DSP-5336治疗复发或难治性急性白血病的1/2期首次人体临床研究数据显示：1期部分，DSP-5336剂量从40mg BID增加到300mg BID，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在22例KMT2Ar患者中，据ELN 2017（CR+CRi+MLFS）评估的ORR为59.1% ，其中22.7%的患者达到CR或CRh。其中在13例NPM1m突变AML患者中，ORR为53.8%，23.1%患者达到CR+CRh。
DS-1594是第一三共开发的选择性小分子Menin抑制剂。临床前研究显示，DS-1594表现出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，其中在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，且表现出可接受的安全性。
HMPL-506是一种新型、高选择性、口服小分子Menin抑制剂。2024 AACR年会上公布的初步临床前数据显示：该药在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。此外，该药还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。
BMF-219是Biomea开发的一款潜在首 创不可逆共价Menin抑制剂，具备从根源上治疗糖尿病的潜力，其可恢复、保护和强化胰岛β细胞功能，从而改善糖尿病患者的血糖控制。除治疗糖尿病，BMF-219还被开发用于治疗血液瘤和实体瘤，但其实目前唯一一款被开发治疗糖尿病的Menin抑制剂。然而，FDA根据COVALENT-111研究报告的数据认为BMF-219存在肝毒性风险，要求Biomea完全暂停BMF-219治疗2型糖尿病和1型糖尿病的COVALENT-111研究和COVALENT-112研究。
总结
Menin抑制剂是治疗KMT2A重组或NPM1突变急性白血病的潜在靶向疗法。Revumenib的获批不仅验证了这一点，还增强了Menin布局企业的信心。整体来看，目前Menin抑制剂竞争并不激烈，在研数目较少，且大多处于1期临床或2期临床。未来Menin抑制剂市场如何，还有待临床试验及监管部门的检验。除了治疗白血病，Menin抑制剂还有望用于治疗糖尿病，但Menin抑制剂在糖尿病领域的进展并不顺利，Biomea的BMF-219因存在肝毒性风险，已被FDA要求暂停临床试验。
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