近日，强生旗下的厄达替尼片（商品名：博珂®）正式获NMPA批准，用于治疗携带易感型FGFR3基因变异，且既往接受至少一线含抗PD-1或抗PD-L1期间或之后出现疾病进展的手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。
厄达替尼（Erdafitinib，Balversa）是强生开发的一款口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。FGFRs是受体酪氨酸激酶家族成员之一，其在多种肿瘤中可能通过基因改变而激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。此外，厄达替尼还可与RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2结合，进一步降低癌细胞的表达，提高抗肿瘤活性。
2019年4月，厄达替尼获FDA加速批准，用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。2024年1月，该药获FDA完全批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这些患者带有FGFR3遗传变异并经过至少一线系统性治疗后疾病发生进展。2024年8月，该药在欧盟获批，作为每日口服一次的单药疗法，用于治疗患有不可切除或转移性尿路上皮癌（mUC）的成人患者，这些患者具有FGFR3基因变异，且之前接受过至少一线PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。
作为FDA批准的首 款口服FGFR抑制剂，强生非常看好厄达替尼，预测其年销售额有望突破10亿美元。此次厄达替尼在国内获批上市，将成为其销售额增长的新动力。
FGFR是一类受体酪氨酸激酶（RTK），通过与成纤维生长因子（FG Fs）结合，激活下游一系列信号通路，参与调控细胞增殖、迁移等。研究发现，FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，使肿瘤细胞以“自给自足”的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受，与多种癌症的发生发展密切相关。
FGFR被认为是肿瘤靶向治疗的重要靶点，除了厄达替尼，此前NMPA已批准一款FGFR抑制剂，即信达生物/Incyte的佩米替尼。佩米替尼是一种选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的突变均有抑制作用。该药由Incyte开发，2018年12月信达生物获得其在中国的开发和商业化授权，2022年3月在国内被NMPA批准用于治疗存在FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。除治疗胆管癌，该药还被FDA批准用于治疗成人伴FGFR1重排的复发或难治性髓系/淋系肿瘤。
此外，目前国内还有多款在研FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如英菲格拉替尼（Infigratinib）（联拓生物/QED Therapeutics，3期临床）、Derazantinib（仑胜医药，3期临床）、贝马利珠单抗（Bemarituzumab）（再鼎医药/Five Prime,3期临床）、Rogaratinib（拜耳，3期临床）、Futibatinib（Taiho Oncology，2期临床）、HMPL-453（和黄医药，2期临床）、Tasurgratinib（卫材，2期临床）、Gunagratinib（诺诚健华，2期临床）、依帕戈替尼（Irpagratinib）（和誉医药，2期临床）、ABSK061（和誉医药，2期临床）。
其中英菲格拉替尼是一种口服的、ATP竞争性FGFR酪氨酸激酶抑制剂，2021年5月获FDA加速批准用于治疗先前接受过治疗的、具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。但由于招募患者参加正式获批所需的确认性研究存在困难，QED Therapeutics自愿请求撤回该适应症。在国内，英菲格拉替尼于2023年2月被CDE纳入突破性治疗品种，用于既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。
Derazantinib是仑胜医药开发的一种泛FGFR抑制剂,在针对含有FGFR2基因融合的肝内胆管癌（iCCA）患者的1/2临床期研究中，Derazantinib的客观缓解率为21％，比标准化疗高近3倍。
贝马妥珠单抗是全球首 创的FGFR2b受体特异性IgG1抗体，能够选择性阻断FGFR2b介导的生长信号，增强ADCC效应。1期临床试验结果显示：该药单药在FGFR2b阳性胃癌病人的后线治疗中疗效良好，且未出现其他非FGFR2选择性的FGFR小分子抑制剂所带来的毒副反应。已公布的FIGHT研究结果显示：在FGFR2b高表达（IHC 2+或3+≥10%）的HER2 阴性初治晚期胃/胃食管结合部癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6相比，贝马妥珠单抗+mFOLFOX6显著延长mPFS（14个月VS 7.3个月）和mOS（24.7个月VS 11.1个月）。贝马妥珠单抗由Five Prime开发，2017年12月, 再鼎医药与Five Prime达成全球战略开发合作协议，获得其在大中华地区的独占许可权。
Rogaratinib是一种口服、高效选择性小分子泛FGFR 抑制剂。已公布的临床试验结果显示：在FGFR阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，Rogaratinib具有与标准化疗相当的疗效，且有可接受的安全性；Rogaratinib联合阿替利珠单抗展现出可控的安全性，且未出现非预期的安全警示；在PD-L1低表达且不依赖于FGFR3基因变异的肿瘤病例中，观察到Rogaratinib联合阿替利珠单抗治疗存在应答。
Futibatinib是一种针对FGFR1、2、3、4的强效、选择性、不可逆口服小分子抑制剂，2022年9月被FDA加速批准用于治疗先前接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌患者，这些患者的胆管癌含有FGFR2基因融合或其他重排。此外，Futibatinib联合帕博利珠单抗一线治疗晚期/转移性尿路上皮癌展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和持久的缓解，尤其是对于FGFR3突变或FGFR1–4融合/重排患者，且该组合疗法耐受性良好，未出现新的安全性信号。
HMPL-453是和黄医药开发的一款FGFR靶向新型高选择性小分子抑制剂。临床前研究显示：与同类其他药物相比，HMPL453药效更强、激酶选择性更高、安全性更佳。
Tasurgratinib是卫材自主研发的一种可口服的新型酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1、FGFR2和FGFR3表现出选择性抑制活性。2024年9月，该药在日本获批用于治疗化疗后病情进展的、携带FGFR2基因融合或重排的不可切除胆道癌患者。
Gunagratinib是一种高选择性泛FGFR抑制剂，与已获批上市的FGFR抑制剂相比，Gunagratinib具备更高的靶点选择性，且能克服第一代FGFR抑制剂的获得性耐药性。2023年ASCO GI上公布的2b期临床研究数据表明：在既往接受过治疗的局部晚期或转移性的FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者中，Gunagratinib显示出良好的安全性和耐受性。与已获批的FGFR抑制剂相比，Gunagratinib在此类患者组的应答率较高。
依帕戈替尼是和誉医药自主研发的一款强效、高选择性小分子FGFR4抑制剂，被开发用于治疗FGF19过表达的晚期或不可切除肝细胞癌。2024年ESMO年会上公布的1期临床研究结果显示：经免疫检查点抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者接受依帕戈替尼（220mg，每日2次）治疗后，ORR达44.8%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.5个月。2024年ESMO-GI大会上公布的2期临床研究ABSK-011-201结果显示：FGF19过表达肝细胞癌患者接受依帕戈替尼（220mg，每日2次）联用阿替利珠单抗治疗后，ORR达到50%。而且，在之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的HCC患者群体中，该联合疗法的疗效依然显著，且安全性良好。此外，和誉医药自主研发的ABSK061是一款新一代口服、高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。
总结
作为一类热门肿瘤靶向治疗药物，FGFR抑制剂已取得成功。相较国外，我国FGFR抑制剂获批数量较少，但目前国内已有多家企业开始布局，尤其是和誉医药。期待未来有更多的FGFR抑制剂在国内获批上市，造福相应肿瘤患者。
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