2020年01月10日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，征求意见日期为一个月，一石激起千层浪，对医药行业具有深远的意义，弥补了我国对化学药物中亚硝胺类杂质研究在法规层面和技术层面的空白，近年产业界对化学药物中亚硝胺类杂质研究技术控制指导原则呼声渐高，本文对化学药物中亚硝胺类杂质研究中痛点和亮点进行了分析，以期为化学药物中亚硝胺类杂质研究提供参考。

       一、亚硝胺类（NDMA和NDEA）杂质研究中痛点

       引爆大家开始关注亚硝胺类（NDMA和NDEA）杂质的是2018年华海药业的缬沙坦事件，2018年07月05日，欧盟EMA在其官网发布公告称由于浙江华海在缬沙坦中检出一种杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），召回使用华海药业缬沙坦原料生产的药品，后来陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》指南中提及的"关注队列"物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，因此亚硝胺类（NDMA和NDEA）杂质应在药品中予以严格控制，基因**杂质由于控制限度低，基质复杂，需要开发和使用高灵敏度高选择性的定量检测方法，同时在分析方法开发时还需要充分面对基因**杂质的挥发性、热稳定性、化学反应特性，以及基质的特性，干扰等研究难题，药品审评中心对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究，将基于各方研究结果及风险效益评估原则不断完善，组织起草了《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示（征求意见稿）》和《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》供国内医药界参考。

       二、哪一个环节可能产生亚硝胺类（NDMA和NDEA）杂质？

       根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因，具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入，如工艺产生、降解途径和污染引入等。

       三、怎么控制亚硝胺类（NDMA和NDEA）杂质？

       由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。

       四、亚硝胺类（NDMA和NDEA）杂质限度控制有哪些案例可以参考？

       （1）案例1：有权威机构推荐的TD₅₀值的亚硝胺类杂质的限度

       一般来说，对于具有阳性致癌数据的诱变杂质，建议根据CPDB数据库中致癌性物质的TD₅₀值来计算每日可接受的摄入量（AI）。NDMA在小鼠与大鼠的TD₅₀值分别为0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更为保守的大鼠TD₅₀值0.0959mg/kg/天和人体重50kg来计算人对NDMA的每日最大摄入量为：0.0959mg/kg/天×50kg/50000 =0.0000959mg/天≈96ng/天，此时对应肿瘤发生风险为十万分之一。若按照缬沙坦每日最大用药320mg计算，则其NDMA限度设定为：96ng /320mg=0.00003%=0.30ppm。

       （2）案例2：未在权威机构数据库中查见TD₅₀值的亚硝胺类杂质的限度

       CPDB数据库中暂无DIPNA和EIPNA的TD50数据，根据ICH M7（R1）中第7.5章中建议的方法，可以结合具体案例，使用结构与当前化合物密切相关的其他化合物的致癌性数据作为当前化合物的致癌性数据。为了确证密切相关的结构，基于SAR分析的结果以及该类化合物均可以形成烷基重氮离子的特性，认为NDEA的致癌性数据可以用于DIPNA以及EIPNA的AI值计算。根据Sulc等人（2010年）的研究结果，烷基N-亚硝胺可以在生物体内通过α-羟基化过程转化成相应的可以导致DNA共价修饰的烷基重氮离子，并同时释放羰基化合物。根据缬沙坦每日用药量和用药周期，参考示例1的计算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大摄入量为26.5ng/天，此时对应肿瘤发生风险为十万分之一。

       参考文献

       [1] www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2050/373332.html

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业，希望在知识的海洋里，用简单的语言讲述不简单的专业知识，提供一枚知识的指南针，指引读者到达知识的彼岸。       

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