在2020年8月14日，八月的第二个星期五，似乎还是这个传统，国家药监局又连发了《新型冠状病毒预防用**研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则的通告（2020年 第 21 号），这个周末制药人不好过啊，自发布之日（2020年8月14日）起施行，本文对战疫当前新型冠状病毒预防用**研发5个新的指导原则政策背景和主要内容进行了初步的解读。

       一、五把加快中国新冠**研发"利剑"政策背景分析

       自2020年1月31日以来，新型冠状病毒感染所致的疾病被世界卫生组织（WHO）列为"国际关注的突发公共卫生事件"以来，国际社会和世界各国都在采取积极的政策和激励措施，鼓励新型冠状病毒预防用**的研发，为加强对新冠**临床评价的指导，规范统一**产品质量标准，推动新冠**尽快上市，由CDE参考世卫组织发布的目标产品特性，组织制定了《新型冠状病毒预防用**研发技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用mRNA**药学研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用**非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》、《新型冠状病毒预防用**临床研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用**临床评价指导原则（试行）》，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日（2020年8月14日）起施行。

       二、新冠**新标准助力中国5条技术路线弯道超车

       目前临床应用的**主要分为病毒灭活**、基因工程重组**、病毒载体类**、核酸类**（质粒DNA、mRNA等）、减毒流感病毒载体**5大类，在中共中央应对疫情工作领导小组的领导下，国务院应对疫情联防联控工作机制成立了由科技部、国家卫健委等12个部门参与的科研攻关组，科研攻关组把**的研发作为重中之重，我国新冠**研发布局了5条技术路线来同步推进，包括病毒灭活**、基因工程重组**、病毒载体类**、核酸类**（质粒DNA、mRNA等）、减毒流感病毒载体**，每个技术路线都由多个单位形成合力，从企业到高校、科研院所再到高等级生物安全实验室，军事科学院军事医学研究院、中国科学院、中国医学科学院、中国疾控中心、清华大学、四川大学、复旦大学等国家顶尖学术机构以及生命科学领域的高新技术企业全面投入"战斗"，开启夜以继日的研发工作，本次发布的《新型冠状病毒预防用**研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则适用于目前我国新冠**研发涉及全部技术路线候选**的临床研究。

       2.1 【病毒载体类**】

       2.1.1 原理：以活病毒（比如腺病毒）为载体，将目标病原体（比如SARS-CoV-2）的保性抗原基因插入病毒的基因组中，并使之高效表达抗原蛋白，高纯度的无害病毒被注射到体内，会诱导体生成。该类**的研发技术路径长、耗时较多，对载体的选择、操作和生产的技术要求高，但成功研发证实了其**有可靠的安全性和有效性。

       2.1.2 中国新冠**新进展：应用重组技术开发的腺病毒载体（Ad5-nCoV）**由军事科学院军事医学研究院生物工程研究所与康希诺生联合开发，该**采用基因工程方法制备，以复制缺陷型5型腺病毒为载体，将SARS-CoV-2S抗原基因重组到已灭活的腺病毒基因组中，使用能表达保护性抗原基因的重组腺病毒制成，款**的II期临床试验于4月12日启动，是全球首款开始II期临床试验的新冠**。

       2.2 【病毒灭活**】

       2.2.1 原理：灭活**是最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有**，但这些病毒的"尸体"仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。

       2.2.2 中国新冠**新进展：

       (1) 4月国家药品监督管理局批准了由中国医药集团中国生物技术股份有限公司武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合申请的SARS-CoV-2灭活**的临床试验；6月28日，国药集团中国生物北京生物制品研究所与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所共同研制的新冠病毒灭活**Ⅰ/Ⅱ期临床揭盲结果显示：**接种后安全性好，不同程序、不同剂量接种后**组接种者均产生高滴度抗体。当天，国药集团中国生物新冠灭活**国际临床（Ⅲ期）启动。

       (2) 4月批准了由北京科兴中维生物技术有限公司研制的灭活病毒**的临床试验申请。5月6日，中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队领衔联合多个研究团队在国际知名期刊《科学》（Science）发布了全球首个新冠**动物试验结果，研究证实，北京科兴中维生物研发的新冠灭活**在恒河猴模型中安全有效，这是首个公开报道的新冠**动物实验研究结果。Ⅰ/Ⅱ期临床研究已于4月16日在江苏省徐州市睢宁县启动。

       2.3 【基因工程重组**】

       2.3.1 原理：运用基因工程重组技术，此类重组蛋白**是通过细菌或酵母表达病毒外壳中免疫原性较强的蛋白，通过诱导机体的免疫反应来实现的，由于该技术也比较适合于规模化生产，因此是目前相对活跃的研发领域。

       2.3.2 中国新冠**新进展：6月19日中国科学院微生物研究所微生物所高福团队和严景华团队研发和安徽智飞龙科马生物制药有限公司共同研发的新冠重组蛋白**已获批开展一期临床试验。

       2.4 【核酸类**】

       2.4.1 原理：核酸**包括了mRNA**和DNA**，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。通俗的说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。

       2.4.2 中国新冠**新进展：6月26日沃森生物发布消息表示，我国首个新冠mRNA**进入Ⅰ期临床试验，获批临床 3组研究，每组样本量56人，获批进入临床试验的新型冠状病毒mRNA**的试验主办单位为中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、苏州艾博生物科技有限公司、云南沃森生物技术股份有限公司。

       2.5 【减毒流感病毒载体**】

       2.5.1 原理：减毒流感病毒载体**是用已批准上市的减毒流感病毒**作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说，这种**就是低**流感病毒戴上新冠病毒S蛋白"帽子"后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。

       2.5.2 中国新冠**新进展：目前还在研发阶段早期，未检索到相关研发机构报道。

       三、覆盖新冠**研发全过程科学监管保证

       从新冠毒株的优选一直到新冠**产品注册，大约要经历十个流程，包括实验室动物安全性和有效性研究，到临床上进行人体的安全性、有效性研究，到规模化生产的研究验证阶段，所有研究过程都有非常严格的标准和规范。2020年8月14日发布实施的《新型冠状病毒预防用**研发技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用mRNA**药学研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用**非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》、《新型冠状病毒预防用**临床研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用**临床评价指导原则（试行）》，涵盖了对新冠**的监管贯穿研发、生产、上市前和上市后等全过程，并建立了一整套完善的从新冠**研究、生产到使用的国家监管体系，实现了从源头到终端的质量控制和监管模式，为其它药品标准体系的建立提供了参考思路，5个指导原则亮点抢先看。

       (1) 《新型冠状病毒预防用**研发技术指导原则（试行）》指导原则共分五个部分，分别是前言、药学研究（包括生产用菌（毒）种的研究、细胞基质、主要原材料、生产工艺等共11项内容）、非临床研究、临床研究和参考技术指导原则；非临床研究要求临床前研究用样品应能代表临床试验用样品；临床研究可采用较为灵活的方法进行临床试验设计，以缩短临床试验进程、加快临床研究的目的。

       (2) 《新型冠状病毒预防用mRNA**药学研究技术指导原则（试行）》指导原则包括了模板设计、转录模板质粒构建和菌种库研究资料，生产工艺，质量特性研究，质量标准，稳定性研究，直接接触制品的包装材料和容器的来源、选择依据及质量标准等研究，明确了mRNA**药学研究内容，特别是申报临床阶段的考量。

       (3) 《新型冠状病毒预防用**非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》适用于指导应急状态下新冠病毒**药效学的评价。提出如非临床研究样品与临床样品存在差异，应进行必要的桥接研究，以评估药学改变对受试物有效性和安全性的影响。

       (4) 《新型冠状病毒预防用**临床研究技术指导原则（试行）》涵盖了从首次试验、探索性试验到确证性试验的主要临床研究过程，同时涉及了部分重要的临床前研究以及必要的上市后研究全流程。

       (5) 《新型冠状病毒预防用**临床评价指导原则（试行）》提出了对**安全性和有效性评价的具体要求，要求候选新冠病毒**最好能适用于所有年龄段，包括孕妇及哺乳期女性；至少应适用于成年人，包括老年人，最好能提供1年及以上的保护，至少提供6个月的保护；以安慰剂为对照的试验，目标人群的保护效力最好能达到70%以上（点估计值），至少应达到50%（点估计值），95%置信区间下限不低于30%。

       四、中国造新冠**展望

       全球新冠疫情蔓延下，包括中国在内的多个国家都在"争分夺秒"地研制新冠肺炎**。2020年5月18日，国家主席习近平在第73届世界卫生大会视频会议开幕式致辞时宣布，中国新冠**研发完成并投入使用后，将作为全球公共产品，为实现**在发展中国家的可及性和可担负性作出中国贡献，由CDE组织制定的《新型冠状病毒预防用**研发技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用mRNA**药学研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用**非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》、《新型冠状病毒预防用**临床研究技术指导原则（试行）》、《新型冠状病毒预防用**临床评价指导原则（试行）》五个指导原则的落地实施，推动新冠**尽快上市，中国造新冠**即将在人类的共同敌人新冠病毒面前"亮剑"。

       参考文献

       [1] www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=137cd502f7584a3a

       [2] www.tiprpress.com/ywpjyj/article/abstract/20200742

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。