2020年10月21日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《关于公开征求ICH指导原则《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》意见的通知》，会稿截止日期2020年11月21日，此指南为按照ICH相关章程要求，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH。该标准的正式实施将填补国内注射剂元素杂质研究的一大空白，助力国内医药产品质量的进一步提升，本文为大家梳理了注射剂元素杂质监管制度来龙去脉和控制要点，可为药企开展注射剂杂质研究研究提供参考。

       一、国内元素杂质监管制度的来龙去脉

       2018年12月28日，国家药典委员会发布了关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第三批）的公示，首次公示了《元素杂质限度和测定指导原则》，说明了要在2020版中国药典增加原辅料元素杂质限度和测定指导原则，但意外的是正式版《中国药典》2020年版里没找到，中国对元素杂质的规定主要体现在2020年版药典当中，但是名称仍然是重金属（0821重金属检査法）。但伴随2017年6月ICH第一次会议在加拿大蒙特利尔召开，会议通过了中国国家食品药品监督管理总局的申请，总局（CFDA）成为ICH监管机构正式成员，意味着未来中国监管的政策将遵循ICH指南规定，相信药典会逐渐用元素杂质替换重金属。意料之中，2020年10月21日，CDE发布《关于公开征求ICH指导原则《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》意见的通知》，再次引爆国内业界人士开始关注元素杂质研究，ICH指导原则《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》现进入第3阶段征求意见，那么首先我们了解一下ICH指南制定和发布实施程序，ICH的指南制定和发布实施程序是阶梯式的，总共包含5个阶段，分别是：阶段1、阶段2、阶段3、阶段4、阶段5，代表含义大概如下表：

       2020年10月21日，CDE发布《关于注射剂一致性评价补充资料相关事宜的通知》，明确注射剂一致性，不再二次发补！实质缺陷，直接不批，缘由是化学仿制药注射剂一致性评价工作开展以来，部分注射剂一致性评价品种注册申报资料缺陷明显，与相关的指导原则要求差距较大，需补充开展大量新的研究工作，多家药企收到要求开展注射剂元素杂质研究的补正通知，2020年5月14日，国家药监局（NMPA）正式发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，正式官宣注射剂的一致性评价正式拉开帷幕，要求根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

       二、ICH对元素杂质监管要求

       ICH于2009年10月批准了金属杂质课题，并在2014年11月发表了最终版的元素杂质指导原则（Q3D），在第4阶段被管委会批准并推荐ICH监管机构采用；2019年3月22日第一修订版，Q3D(R1)在第4阶段被ICH大会监管成员采纳，主要修订内容为镉吸入途径PDE修订；2020年9月25日发布第二修订版，Q3D(R2)第2阶段通过ICH大会成员批准，并公开征求意见，主要修订内容有4部分，分别是：

       (1) 第1部分：附录2摘要：纠正金、银和镍PDE

       附录2：元素杂质的既定PDE值

       表A.2.1 元素杂质的每日允许暴露量

       表A.2.2方法1中元素杂质的允许浓度

       (2) 第2部分：附录3摘要：纠正金各论

       (3) 第3部分：附录3摘要：纠正银各论

       (4) 第4部分：新增附录5

       三、美国FDA对元素杂质监管要求

       美国FDA规定在2018年1月1日之后，2018年1月1日开始，FDA规定所有美国药典药品（NDA，ANDA和OTC），无论是市售、审评中的、以及将要申报的，都要满足USPUSP<232>元素杂质-限度和USP<233>元素杂质-方法的要求。对于非美国药典的药品（NDA和ANDA）必须满足ICHQ3D对无机元素杂质的要求，USP对元素杂质种类和限量与ICH规定保持一致了，美国对元素杂质的规定变更历史如下表：

       四、哪些产品需要控制元素杂质？

       参考文献

       [1] http://www.cde.org.cn

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。