日前，苏州信诺维医药科技股份有限公司1类新药注射用XNW4107的临床试验申请获受理。

       XNW4107是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，临床前试验数据显示：该药对革兰氏阴性菌有强大的杀伤能力，且对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌同时起效，抑菌效果优于现有上市或临床阶段的同类产品。2020年5月，该药在美国获批1期临床。

       β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物，具有杀菌活性强、**低、适应症广和临床疗效好等优点，目前却面临着严峻的耐药问题。细菌产生β-内酰胺酶是β-内酰胺抗生素产生耐药的主要机制，尤其是逐年增多的碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）、铜绿假单胞菌（CRPA）、鲍曼不动杆菌（CRAB）等，其主要耐药机制是产生各种碳青霉烯酶。而β-内酰胺酶抑制剂能与细菌产生的酶结合并使之灭活，从而减少药物产生耐药性，提高抗生素的疗效。

       自1976年第一个β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸发现以来，目前全球已经批准了多款β-内酰胺酶抑制剂，如他唑巴坦（tazobactam）、舒巴坦（sulbactam）、阿维巴坦（avibactam）、法硼巴坦（vaborbactam ）和瑞来巴坦（relebactam）。这些β-内酰胺酶抑制剂通常与β-内酰胺类抗生素开发成复方制剂。

       目前，国内已有他唑巴坦、舒巴坦和阿维巴坦组成的复方制剂获批问世，默沙东开发的瑞来巴坦（relebactam）/西司他丁/亚胺培南复方制剂MK-7655A处于3期临床。此前，目前国内还有多款在研新型β-内酰胺酶抑制剂，如Entasis公司/再鼎医药的Durlobactam（ETX2514）、VenatoRx公司的VNRX-5133。

       Durlobactam：针对鲍曼不动杆菌

       Durlobactam（ETX2514）是Entasis公司开发的一款静脉给药的新型广谱A、C、D类β-内酰胺酶抑制剂，临床前研究显示：该药可抑制鲍曼不动杆菌中常见的β-内酰胺酶，从而恢复舒巴坦的抗菌活性。2018年4月，再鼎医药与Entasis公司达成合作，获得该药在亚太地区（含日本）的独家开发和商业化权利。

       Entasis公司正在开发SUL-DUR（即durlobactam舒巴坦固定剂量复方制剂）作为一款静脉给药的新型抗生素，用于治疗鲍曼不动杆菌导致的一系列耐多药严重感染。今年10月19日，Entasis宣布评估SUL-DUR治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌感染疗效和安全性的全球3期注册性临床研究取得积极结果——在碳青霉烯类耐药不动杆菌患者中，与多黏菌素相比，SUL-DUR治疗达到统计学意义上的非劣效性标准和更优的安全性。

       该研究在全球17个国家的95个临床中心开展，共入组了207名患者。研究包括两部分，A部分为随机对照部分（SUL-DUR对比多黏菌素），针对确证为鲍曼不动杆菌院内感染的细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）、通气性肺炎（VP）或菌血症的患者。B部分为开放标签部分（仅SUL-DUR）入选对多黏菌素或多黏菌素B治疗耐药或失败的ABC感染。

       具体研究数据为：1）在A部分（n=125）:SUL-DUR的死亡率为19.0%（12/63），达到了28天全因死亡率的主要疗效终点（Vs多黏菌素组的32.3%）；而且在临床治愈评估中观察到的临床治愈率差异具有显著统计学意义，SUL-DUR组为61.9%，而多黏菌素组为40.3%；2）在B部分，SUL-DUR组28天全因死亡率为17.9%（5/28），与A部分观察到的结果一致。3）安全性方面，SUL-DUR达到主要安全性目标，肾**在统计学上显著降低。SUL-DUR组肾**为13.2%（12/91），而多黏菌素组为37.6%（32/85）.而且安全人群中的总体不良事件（AE）在治疗组之间具有可比性，SUL-DUR组为87.9%（80/91），而多黏菌素组中，A部分为94.2%（81/86），B部分为89.3%（25/28）。

       VNRX-5133：针对丝氨酸和金属β内酰胺酶

       VNRX-5133（taniborbactam）是一种潜在同类最 佳的注射用环状硼酸盐化合物，可同时抑制丝氨酸和金属β-内酰胺酶，是目前唯一一种已知进入后期临床开发的可阻断B类碳青霉烯酶的β-内酰胺酶抑制剂。2018年9月，云顶新耀与 Venatorx达成合作，获得该药在大中华区以及韩国、新加坡等地区的权益。

       2019年云顶新耀与VenatoRx 宣布启动该药联合第四代头孢菌素头孢吡肟针对复杂性尿路感染（cUTI）患者的全球3期注册性临床试验。2020年9月，云顶新耀宣布在中国开展的VNRX-5133联合头孢吡肟治疗多重耐药菌（MDR）感染的1期临床研究达到主要目标——头孢吡肟与taniborbactam联合治疗方案在健康的中国志愿者中安全性与耐受性良好，其关键药代动力学参数未发现种族差异。目前，该药在国内处于3期临床，拟用于治疗复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎。

       此外，国外还有几款对B类金属酶有抑制作用的新型β-内酰胺酶抑制剂，如zidebactam、WCK -5153、GT-1-GT-055等。