11月9日，据CDE官网，礼来RET抑制剂「selpercatinib胶囊」的上市申请获受理。

       此前该药已被CDE纳入优先审批程序，拟定适应症为：（1）转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；（2）RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者，以及RET基因融合阳性的需要系统性治疗和**碘治疗（如适用）难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

       selpercatinib（LOXO-292）是一款口服、强效、高选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制。该药由Loxo Oncology公司开发，2018年先后被FDA授予治疗三类患者的突破性药物资格：（1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；（2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

       此外，selpercatinib还于2019年被FDA授予孤儿药资格，用于治疗：RET融合阳性NSCLC、RET融合阳性和RET突变甲状腺癌，包括低分化甲状腺癌、未分化或间变性甲状腺癌、MTC、局部晚期或转移性滤泡或乳头状甲状腺癌。

       2019年1月，礼来与Loxo Oncology达成最终协议，以每股235美元（约80亿美元）现金收购Loxo Oncology，获得包括selpercatinib在内的多款药物。

       2020年5月，selpercatinib被FDA批准用于治疗RET融合阳性的转移性NSCLC成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和**碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者，商品名为Retevmo。据公司财报，该药2020年销售额达36.6百万美元，2021上半年销售额达42.5百万美元。

       在国内，selpercatinib（LOXO-292）共登记了3项临床试验，详见下图。根据临床试验进度，笔者推测此次selpercatinib的上市申请是基于国外临床试验数据。

       selpercatinib在美国获批是基于I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。该研究是针对RET驱动型癌症患者规模最 大的一项临床试验(N=702)，既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。主要疗效结果为由独立评估委员会评估的ORR和DoR。

       2020年8月在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的研究数据显示：（1）针对RET基因融合阳性NSCLC：在未经治疗的患者中，85%的患者达到部分缓解，10%的患者疾病稳定，治疗6个月时，仍有90%的患者对疗法有持续响应。在既往接受过治疗的患者中：2%的患者出现完全缓解，62%的患者部分缓解，29%的患者疾病稳定；中位持续缓解时间为17.5个月，在中位随访时间12个月时，有63%的患者仍然处于缓解状态；中位无进展生存期（PFS）为16.5个月。（2）针对RET突变髓样甲状腺癌：在55名此前接受过治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为69%，一年无进展生存率为82%；在88名此前未接受治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为73%，一年无进展生存率为92%；（3）在19名接受过治疗的RET融合甲状腺癌患者中，客观缓解率为79%，一年无进展生存率为64%。

       RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。其蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。

       RET基因突变包括融合和点突变，发生在多种肿瘤中，但不同肿瘤中，RET突变的发生率不同。据统计，大约1%-2% NSCLC患者发生RET基因融合，超过60%的MTC患者发生RET基因点突变，10%的乳头状甲状腺癌患者发生RET基因融合。

       目前，全球已经批准2款RET抑制剂（详见下表）,其中Gavreto被基石药业引进国内，已于今年3月在国内被批准用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次selpercatinib在国内递交上市申请，有望成为国内获批的第二款RET抑制剂。

       此外，目前我国还有多款在研RET抑制剂，详见下表。其中科伦博泰自主研发的KL590586进展较快，被开发用于治疗RET融合或突变的晚期实体瘤。临床前研究显示：KL590586对RET激酶具有高选择性，在动物模型中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性；与全球已上市的同类药相比，在动物血/脑暴露量方面具有优势，且对已有报道的多种临床耐药突变有效，具有治疗肿瘤脑转移和克服临床耐药突变的潜力。今年3月，科伦博泰将该药在欧美等区域权利有偿独家授权给Ellipses。